đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp điều trị tuần tự trong điều trị vô sinh ở phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và khiếm khuyết pha hoàng thể (LPD) bằng bài Dưỡng tâm Điền cơ phương (养心奠基方, YXDJ-D) và Noãn cung Điều kinh phương (暖宫调经方, NGTJ-D).
PHƯƠNG PHÁP (METHODS):
Nghiên cứu này được tiến hành tại Bệnh viện Y học Cổ truyền tỉnh Giang Tô. Tổng cộng 90 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn mắc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và khiếm khuyết pha hoàng thể (LPD) được phân vào 3 nhóm:
Nhóm can thiệp A: điều trị bằng Y học cổ truyền (bài YXDJ-D và NGTJ-D)
Nhóm can thiệp B: kết hợp Y học cổ truyền và Tây y
Nhóm đối chứng: điều trị bằng Tây y
Nhóm can thiệp A áp dụng liệu pháp điều trị tuần tự:
Dùng YXDJ-D vào giai đoạn sau kỳ kinh (pha nang noãn)
Dùng NGTJ-D vào giai đoạn trước kỳ kinh (pha hoàng thể)
Nhóm đối chứng sử dụng:
letrozole
dydrogesterone
tiêm bắp gonadotropin mãn kinh người (hMG) và hCG
Nhóm can thiệp B được điều trị bằng phác đồ kết hợp Đông – Tây y như trên.
Nghiên cứu kéo dài 2 liệu trình trong 6 tháng.
Chỉ số đánh giá:
Chính:
Tỷ lệ có thai
Tỷ lệ sảy thai sớm
Phụ:
Điểm triệu chứng Y học cổ truyền
Estrogen (E2) và Progesterone (P)
Thể tích nội mạc tử cung (EV)
Chỉ số mạch máu (VI)
Chỉ số dòng chảy (FI)
Chỉ số dòng chảy mạch máu tổng hợp (VFI)
Các chỉ số được đánh giá trước và sau can thiệp.
KẾT QUẢ (RESULTS):
Tỷ lệ có thai của nhóm A và B cao hơn nhóm đối chứng
60.00% vs 60.00% vs 53.33%
Tỷ lệ sảy thai sớm của nhóm A và B thấp hơn nhóm đối chứng
33.33% vs 16.67% vs 43.75% (P > 0.05)
Tổng hiệu quả điều trị:
Nhóm A và B tốt hơn rõ rệt so với nhóm đối chứng
93.30% vs 93.30% vs 53.30% (P < 0.01)
Điểm triệu chứng YHCT và các chỉ số tiếp nhận nội mạc tử cung (EV, FI, VFI):
Giảm đáng kể ở nhóm A và B so với đối chứng (P < 0.05)
Progesterone (P):
Tăng ở nhóm B cao hơn hai nhóm còn lại (P < 0.01)
Độ an toàn:
Không ghi nhận bất thường đáng kể ở cả 3 nhóm
KẾT LUẬN (CONCLUSION):
Liệu pháp điều trị tuần tự bằng YXDJ-D và NGTJ-D có thể:
Tăng tỷ lệ có thai
Giảm tỷ lệ sảy thai sớm
Cải thiện triệu chứng lâm sàng của vô sinh ở bệnh nhân PCOS và LPD
Cơ chế chủ yếu thông qua:
Cải thiện chức năng pha hoàng thể
Tăng khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12454271/#b16
1. GIỚI THIỆU
Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) được đặc trưng bởi sự kết hợp của các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng cường androgen, rối loạn phóng noãn hoặc vô phóng noãn, cùng với hình ảnh siêu âm đặc trưng của buồng trứng đa nang.
Khiếm khuyết pha hoàng thể (LPD) là tình trạng thiếu hụt sự sản xuất và bài tiết progesterone (P) trong pha hoàng thể, đồng thời có sự đề kháng của nội mạc tử cung đối với progesterone, dẫn đến chuyển dạng chế tiết kém và rút ngắn pha hoàng thể, có liên quan chặt chẽ đến ra huyết trước kỳ kinh, vô sinh và sảy thai.
Trước đây, LPD được xem là không liên quan đến PCOS, tuy nhiên các nghiên cứu gần đây đã cho thấy chúng có chung đặc điểm sinh lý bệnh. PCOS, đặc trưng bởi các rối loạn nội tiết như cường androgen và đề kháng insulin, làm rối loạn trục “hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng” (HPO). Điều này gây ra sự biểu hiện bất thường của các cytokine viêm và sự di chuyển của các tế bào miễn dịch đến các cơ quan như buồng trứng và tử cung.
Tình trạng viêm vi mô mạn tính kéo dài này có thể làm nặng thêm stress oxy hóa và mất cân bằng miễn dịch, từ đó gây ra rối loạn phóng noãn, hình thành và thoái hóa hoàng thể không đầy đủ, giảm khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung, và cuối cùng dẫn đến vô sinh và sảy thai.
Các phương pháp điều trị hiện nay đối với vô sinh do LPD và PCOS bao gồm sử dụng thuốc kích thích rụng trứng để hình thành nang trội và bổ sung progestin để cải thiện chức năng hoàng thể. Tuy nhiên, các phương pháp này có thể làm giảm độ nhạy của nội mạc tử cung đối với progesterone, gây teo sớm hoặc thoái hóa không hoàn toàn của hoàng thể.
Hơn nữa, phần lớn các nghiên cứu hiện nay tập trung vào cơ chế nền tảng, trong khi các thử nghiệm lâm sàng còn hạn chế. Ngoài ra, vẫn còn thiếu các bằng chứng y học dựa trên chứng cứ trong việc cải thiện chức năng hoàng thể và bảo vệ thai. Vì vậy, việc tiến hành nghiên cứu nhằm tìm hiểu phương pháp điều trị vô sinh do LPD và PCOS là rất cấp thiết.
Y học cổ truyền cho rằng bệnh sinh của bệnh này nằm ở sự hư tổn của thận tinh, đặc biệt là thận dương bất túc, tâm thận bất giao, đàm thấp ứ trệ, dẫn đến mất cân bằng chuyển hóa âm dương và rối loạn điều hòa trục “tâm – thận – tử cung”, về bản chất phù hợp với sự rối loạn của trục HPO.
Biểu hiện lâm sàng bao gồm rối loạn kinh nguyệt, sợ lạnh, dễ cáu gắt, mất ngủ và các triệu chứng khác. Dựa trên lý luận này, Giáo sư Chu đã xây dựng bài cơ sở gồm Dưỡng tâm Điền cơ thang (养心奠基方, YXDJ-D) và Noãn cung Điều kinh thang (暖宫调经方, NGTJ-D, trước đây gọi là Bổ thận trợ thai thang, 补肾助孕方).
Trong giai đoạn sau kỳ kinh (pha nang noãn), sử dụng YXDJ-D để bổ thận dưỡng tâm, điều hòa khí huyết. Trong giai đoạn trước kỳ kinh (pha hoàng thể), sử dụng NGTJ-D – một chế phẩm của bệnh viện (số đăng ký: Z202000050007) – nhằm bổ thận dương, an tâm và ôn ấm tử cung.
Liệu pháp điều trị tuần tự này có thể thiết lập sự điều hòa giữa tâm và thận, tăng cường chức năng hoàng thể và khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung. Trước đây đã có nhiều nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm được tiến hành, cho thấy hiệu quả điều trị rõ rệt.
Tuy nhiên, các nghiên cứu về cơ chế và hiệu quả điều trị của các bệnh lý này trong Y học cổ truyền còn hạn chế. Vì vậy, mục tiêu của nghiên cứu thực tế này là cung cấp các lựa chọn chẩn đoán và điều trị lâm sàng mới cho lĩnh vực này.
Tiêu chuẩn chẩn đoán
Tiêu chuẩn chẩn đoán Y học cổ truyền:
Tham chiếu Tiêu chuẩn ngành Y học cổ truyền của Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa – Tiêu chuẩn chẩn đoán và hiệu quả bệnh chứng Y học cổ truyền đối với vô sinh do thận hư và can uất.
Triệu chứng chính: vô sinh, kinh nguyệt rối loạn hoặc ra huyết không đều.
Triệu chứng phụ: đau lưng trước kỳ kinh, sợ lạnh, căng tức và đau vú, trầm cảm hoặc dễ cáu gắt, mất ngủ, thống kinh.
Lưỡi mạch: lưỡi đỏ nhạt, rêu trắng, mạch tế hoặc mạch huyền.
Chẩn đoán được xác định khi có đầy đủ các triệu chứng chính, ít nhất hai triệu chứng phụ và phù hợp với tiêu chuẩn lưỡi mạch.
Tiêu chuẩn chẩn đoán Y học hiện đại:
Tiêu chuẩn chẩn đoán PCOS:
Tham chiếu Hướng dẫn quốc tế dựa trên bằng chứng về chẩn đoán và quản lý PCOS, như sau:
(a) kinh nguyệt không đều: kinh sớm, kinh muộn, vô kinh hoặc ra huyết tử cung không đều;
(b) “nghi ngờ” PCOS: cường androgen trên lâm sàng hoặc xét nghiệm; hoặc siêu âm cho thấy hình thái buồng trứng đa nang: mỗi buồng trứng có ≥ 12 nang có đường kính 2–9 mm, hoặc thể tích buồng trứng ≥ 10 cm³.
Cần loại trừ các bệnh khác gây cường androgen và rối loạn phóng noãn khi chẩn đoán nghi ngờ PCOS.
Tiêu chuẩn chẩn đoán LPD:
Tham chiếu chẩn đoán và điều trị LPD của Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ và Sản phụ khoa, như sau:
(a) tiền sử chu kỳ kinh ngắn, vô sinh hoặc sảy thai sớm, hoặc ra huyết trước kỳ kinh;
(b) pha hoàng thể ≤ 10 ngày;
(c) progesterone huyết thanh giữa pha hoàng thể < 10 ng/mL;
(d) đường kính nang trội trước rụng trứng < 16 mm.
Chẩn đoán được xác định khi bệnh nhân đáp ứng tiêu chí (a) và hai tiêu chí trong số (b)–(d).
Tiêu chuẩn chẩn đoán vô sinh:
Không có thai sau 12 tháng quan hệ tình dục không sử dụng biện pháp tránh thai.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
Dựa trên các nghiên cứu trước đây và tiêu chuẩn về cỡ mẫu tối thiểu, 90 đối tượng phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, cùng với tình hình lâm sàng thực tế, được phân đều vào ba nhóm: nhóm can thiệp A, nhóm can thiệp B và nhóm đối chứng.
Trong nhóm can thiệp A (điều trị bằng Y học cổ truyền), áp dụng liệu pháp điều trị tuần tự bằng YXDJ-D và NGTJ-D.
Bài YXDJ-D, gồm mỗi vị 10 g: Thục địa hoàng (Radix Rehmanniae Praeparata), Quy giáp (Carapax et Plastrum Testudinis), Thỏ ty tử (Semen Cuscutae), Đương quy (Radix Angelicae Sinensis), Bạch thược (Radix Paeoniae Alba), Bạch truật (Rhizoma Atractylodis Macrocephalae), Toan táo nhân (Semen Ziziphi Spinosae), v.v., được dùng ngày 2 lần, từ ngày thứ 5 của chu kỳ kinh cho đến khi rụng trứng.
Sau khi rụng trứng, sử dụng NGTJ-D, gồm mỗi vị 10 g: Lộc giác (Cornu Cervi Elaphi), Thỏ ty tử (Semen Cuscutae), Bạch thược (Radix Paeoniae Alba), Sơn thù du (Fructus Corni), Sơn dược (Rhizoma Dioscoreae Oppositae), và Sài hồ (Radix Bupleuri Chinensis) 6 g, dùng ngày 2 lần trong 10–14 ngày, hoặc cho đến khi xuất hiện đau bụng kinh hoặc xác nhận có thai.
Trong nhóm đối chứng (điều trị bằng Tây y), sử dụng letrozole (Công ty TNHH Dược phẩm Hằng Thụy Giang Tô, Liên Vân Cảng, Trung Quốc) uống 2,5 mg/ngày trong 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 5 của chu kỳ kinh.
Dựa vào sự phát triển của nội mạc tử cung và nang noãn, tiêm gonadotropin niệu (HMG, Tập đoàn Dược phẩm Livzon, Chu Hải, Trung Quốc) với liều 75 đơn vị mỗi ngày từ ngày thứ 10 của chu kỳ kinh cho đến khi nang trưởng thành (≥ 18 mm × 18 mm).
Sau đó, sử dụng gonadotropin màng đệm người (HCG, Tập đoàn Dược phẩm Livzon, Chu Hải, Trung Quốc) với liều 5000–10.000 IU để gây rụng trứng.
Dydrogesterone (Abbott Biologicals B.V, Olst, Hà Lan) được dùng với liều 10 mg mỗi lần, ngày 2 lần trong 10–14 ngày sau rụng trứng, hoặc cho đến khi xuất hiện đau bụng kinh hoặc xác nhận có thai.
Nhóm can thiệp B được điều trị bằng phác đồ kết hợp Đông – Tây y nêu trên.
Nghiên cứu này kéo dài trong 2 liệu trình trong 6 tháng
Sự làm tổ của phôi là kết quả của sự tương tác động giữa nội mạc tử cung có khả năng tiếp nhận và phôi nang. Progesteron (P) và estradiol (E2) có thể tác động hiệp đồng lên cấu trúc và chức năng tử cung trong quá trình làm tổ. Khi tiết progesteron không đủ trong pha hoàng thể và khả năng tiếp nhận của nội mạc kém, thường dẫn đến thất bại chuyển phôi, vô sinh hoặc sảy thai.
LPD và PCOS thường có đặc điểm sinh lý bệnh tương đồng, là những yếu tố then chốt gây vô sinh hoặc sảy thai ở phụ nữ. Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân PCOS thường có nồng độ androgen tăng bất thường, có thể ảnh hưởng đến đáp ứng của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng (HPO), dẫn đến thiếu FSH, tăng LH và giảm độ nhạy với progesteron.
Tế bào hạt hoàng thể đóng vai trò điều hòa biểu hiện gen buồng trứng và ảnh hưởng đến sự tiết progesteron. Ở bệnh nhân PCOS, sự giảm biểu hiện của miR-145 và miR-182 trong tế bào hạt làm giảm nồng độ progesteron.
Ngoài ra, PCOS và LPD thường đi kèm với rối loạn miễn dịch – viêm, do mất cân bằng nội tiết, rối loạn chuyển hóa và các liệu pháp kích thích rụng trứng. Điều này có thể dẫn đến giảm tiết progesteron hoặc tình trạng kháng progesteron tại nội mạc tử cung, gây thất bại làm tổ của phôi.
Hiện nay, vẫn chưa có phương pháp chẩn đoán và điều trị xác định rõ ràng cho vô sinh do PCOS kèm LPD, và các nghiên cứu lâm sàng còn hạn chế. Nghiên cứu này cho thấy YXDJ-D và NGTJ-D có thể cải thiện hiệu quả nồng độ E2 và P, tăng khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung, nâng cao tỷ lệ mang thai và giảm tỷ lệ sảy thai, qua đó bổ sung khoảng trống trong nghiên cứu của y học hiện đại.
Đồng thời, nghiên cứu cũng xác thực một cách toàn diện các cơ chế theo y học hiện đại dưới góc nhìn của y học cổ truyền.
Y học cổ truyền cho rằng phôi thai được hình thành từ sự tương tác phức tạp giữa tinh và huyết; trong đó tinh tàng ở thận, còn huyết được tàng trữ ở can và tỳ. Cơ chế bệnh sinh của vô sinh do PCOS và LPD là thận hư, can uất, tâm thận bất giao, tức là mất cân bằng âm dương trong trục “tâm – thận – tử cung”.
Các nghiên cứu cho thấy YXDJ-D và NGTJ-D có thể bổ thận và tâm, điều hòa can tỳ, cân bằng âm dương, tương tự như liệu pháp Tây y gồm kích thích rụng trứng, bổ sung estrogen và progesteron.
YXDJ-D gồm các quân dược như Thục địa hoàng (Radix Rehmanniae Praeparata), Quy giáp (Carapax et Plastrum Testudinis), Thỏ ty tử (Semen Cuscutae), có tác dụng ích tinh thận, dưỡng huyết can. Các hoạt chất trong bài có tác dụng giống estrogen thực vật, đồng thời ức chế stress oxy hóa thông qua điều hòa cytokine (như TNF-α, IL-1β, IL-6), từ đó thúc đẩy rụng trứng.
Ngoài ra, Đương quy (Radix Angelicae Sinensis) và Bạch truật (Rhizoma Atractylodis Macrocephalae) đóng vai trò thần dược, giúp điều hòa can tỳ, thúc đẩy tuần hoàn máu và có tác dụng chống viêm. Toan táo nhân (Semen Ziziphi Spinosae) có tác dụng an thần, giải lo âu, chống trầm cảm và chống viêm, thông qua ức chế biểu hiện thụ thể serotonin 5-HT1A và thụ thể GABA-A tại vùng dưới đồi.
NGTJ-D được lựa chọn với quân dược là Lộc giác (Cornu Cervi Elaphi), phối hợp với Thỏ ty tử (Semen Cuscutae) và Sơn thù du (Fructus Corni) làm thần dược, có tác dụng cố tinh thận, bổ huyết can, sinh khí huyết tỳ.
Các vị tá dược như Sài hồ (Radix Bupleuri Chinensis), Bạch thược (Radix Paeoniae Alba), Sơn dược (Rhizoma Dioscoreae Oppositae) giúp bổ huyết can, giải uất can, dưỡng âm thận và kiện tỳ ích khí, đồng thời các hoạt chất cũng có tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch.
Nghiên cứu nền tảng của nhóm tác giả cho thấy YXDJ-D có thể khôi phục chu kỳ động dục và cải thiện khả năng chống oxy hóa của buồng trứng thông qua thúc đẩy tuần hoàn máu. Đồng thời, bài thuốc còn cải thiện khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung và tăng tỷ lệ mang thai.
NGTJ-D có thể điều hòa hiệu quả thụ thể GnRH tại tế bào tuyến yên, làm tăng LH và FSH ở thùy trước tuyến yên. Ngoài ra, bài thuốc còn tăng tưới máu động mạch tử cung, điều chỉnh biểu hiện integrin α5, β3, đồng thời giảm biểu hiện thụ thể estrogen và progesteron tại nội mạc tử cung trong giai đoạn làm tổ, từ đó cải thiện tính tiếp nhận của nội mạc và chức năng hoàng thể, tạo môi trường thuận lợi cho phôi làm tổ thành công.
Nghiên cứu này cũng cho thấy YXDJ-D và NGTJ-D có thể cải thiện rõ rệt chức năng hoàng thể và các chỉ số tiếp nhận nội mạc tử cung, từ đó cải thiện kết cục mang thai ở bệnh nhân vô sinh do PCOS và LPD, phù hợp với các nghiên cứu trước đó.
Trong khi đó, nhiều nghiên cứu đã phát hiện rằng phụ nữ vô sinh thường xuất hiện lo âu và trầm cảm, và chính những rối loạn tâm lý này lại làm trầm trọng thêm tình trạng vô sinh; việc can thiệp tâm lý có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ mang thai.
Tuy nhiên, các thuốc như clomiphene và gonadotropin trong điều trị có thể gây ra lo âu, trầm cảm, dễ kích thích, đau vú và các tác dụng phụ khác, khiến gánh nặng tâm lý của bệnh nhân càng nặng nề hơn.
Nghiên cứu này cho thấy liệu pháp điều trị tuần tự bằng YXDJ-D và NGTJ-D không chỉ giảm rõ rệt lo âu và trầm cảm, mà còn cải thiện các triệu chứng như đau lưng trước kỳ kinh, đau vú, sợ lạnh, u uất hoặc cáu gắt, mất ngủ, với hiệu quả điều trị tốt hơn và độ an toàn cao hơn so với điều trị Tây y đơn thuần.
Việc kết hợp y học cổ truyền và Tây y có thể mang lại hiệu quả toàn diện hơn trong cải thiện triệu chứng lâm sàng, với kết quả tốt hơn so với điều trị tuần tự hoặc chỉ dùng Tây y.
Tóm lại, liệu pháp điều trị tuần tự bằng YXDJ-D và BSZY-D có thể cải thiện tính tiếp nhận của nội mạc tử cung và tăng tỷ lệ mang thai, mở ra triển vọng cho nghiên cứu sâu hơn và ứng dụng lâm sàng. Tuy nhiên, hiện vẫn còn thiếu các nghiên cứu chuyên sâu và kiểm chứng về cơ chế bệnh sinh của LPD và PCOS, do đó cần có thêm các nghiên cứu lâm sàng dài hạn, cỡ mẫu lớn và đa trung tâm trong tương lai để làm rõ cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán và điều trị.
Khai uất chủng ngọc thang là bài thuốc Đông y nổi tiếng (xuất xứ từ Nữ khoa bồi thủ của Phó Thanh Chủ), dùng để sơ can giải uất, điều kinh, hỗ trợ điều trị vô sinh ở nữ giới do Can khí uất kết, tinh thần căng thẳng, kinh nguyệt không đều. Bài thuốc tập trung vào việc thư can, giải uất, nuôi dưỡng huyết và chủng tử (giúp mang thai).
Thành phần bài thuốc (theo các tài liệu):
Đương quy: 12g – 20g
Bạch truật: 12g – 20g (sao)
Bạch thược: 12g – 40g (sao)
Hương phụ: 12g – 20g (chế giấm)
Phục linh: 12g
Mẫu đơn bì: 12g
Thiên hoa phấn: 12g
Sài hồ: 4g – 8g
Bạch giới tử: 8g
Điều Kinh Chủng Tử Hoàn
Tác Giả: Sa Đồ Mục Tô
Chủ Trị:
Trị phụ nữ khí huyết hư yếu, lưng đau, bụng đau, kinh nguyệt không đều, xích bạch đới, tử cung hàn, vô sinh
A giao 80g
Bạch thược 80g
Đương quy 80g
Thục địa 320g
Đỗ trọng 160g
Hoàng cầm 80g
Hương phụ 160g
Ngải diệp 80g
Tục đoạn 120g
Xuyên khung 120g
Quả mâm xôi có trong bài thuốc đông y cổ
Ngũ vị tử, mâm xôi, câu kỳ tử, thỏ ty tử
Quả mâm xôi còn gọi là phúc bồn tử, cây mâm xôi có tác dụng