Y học cổ truyền Trung Quốc (Traditional Chinese Medicine – TCM), là loại hình y học bổ sung và thay thế (Complementary and Alternative Medicine – CAM) được sử dụng phổ biến nhất tại Đài Loan, ngày càng được áp dụng trong điều trị bệnh nhân ung thư vú. Tuy nhiên, các nghiên cứu quy mô lớn về mô hình kê đơn thuốc y học cổ truyền cho bệnh nhân ung thư vú vẫn còn thiếu.
Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định các phương pháp điều trị cốt lõi trong các đơn thuốc y học cổ truyền được sử dụng cho bệnh nhân ung thư vú, dựa trên dữ liệu từ Cơ sở dữ liệu Nghiên cứu Bảo hiểm Y tế Quốc gia Đài Loan.
Các lượt khám y học cổ truyền liên quan đến ung thư vú trong năm 2008 được xác định bằng mã ICD-9. Các đơn thuốc được kê trong những lần khám này được phân tích bằng phương pháp khai phá luật kết hợp (association rule mining) nhằm đánh giá các tổ hợp thuốc thảo dược Trung Quốc (Chinese Herbal Medicine – CHM) được sử dụng để điều trị bệnh nhân ung thư vú.
Tổng cộng có 37.176 đơn thuốc được kê cho 4.436 bệnh nhân ngoại trú mắc ung thư vú.
Thông qua phân tích luật kết hợp và phân tích mạng lưới, nghiên cứu xác định rằng Bạch hoa xà thiệt thảo (Hedyotis diffusa) phối hợp với Bán chi liên (Scutellaria barbata) là cặp thuốc hai vị được sử dụng phổ biến nhất (10,9%) và đóng vai trò là liệu pháp cốt lõi trong điều trị ung thư vú.
Gia Vị Tiêu Dao Tán (Jia-Wei-Xiao-Yao-San) là bài thuốc được kê đơn nhiều nhất (19,6%), trong khi Bạch hoa xà thiệt thảo (Hedyotis diffusa) là vị thuốc đơn được kê nhiều nhất (41,9%).
Chỉ có khoảng 35% các thuốc thảo dược Trung Quốc được sử dụng phổ biến đã từng được nghiên cứu về hiệu quả điều trị. Do đó, cần có thêm nhiều thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của các thuốc thảo dược Trung Quốc này trong điều trị ung thư vú.
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và tác dụng chống khối u của BZL101 ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn tiến triển.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17111207
Các liệu pháp có nguồn gốc thực vật thường được bệnh nhân ung thư vú sử dụng, tuy nhiên rất ít thử nghiệm lâm sàng đánh giá tính an toàn và hiệu quả của chúng. Chúng tôi đã nghiên cứu cơ chế tác dụng và tiến hành một thử nghiệm lâm sàng pha I trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn tiến triển nhằm đánh giá BZL101, một dịch chiết nước từ Scutellaria barbata (Bán chi liên).
Phương pháp
Các nghiên cứu tiền lâm sàng được thực hiện trong phòng thí nghiệm (in vitro) nhằm xác định đặc điểm quá trình chết tế bào do BZL101 gây ra.
Trong thử nghiệm pha I, các bệnh nhân đủ điều kiện phải có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học về ung thư vú di căn và có tổn thương có thể đo lường được.
Điều trị bao gồm uống 350 ml BZL101 mỗi ngày, được sử dụng như liệu pháp điều trị ung thư duy nhất, cho đến khi bệnh tiến triển, xuất hiện độc tính không chấp nhận được hoặc bệnh nhân tự nguyện ngừng điều trị.
Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm:
- Tính an toàn.
- Độc tính.
- Đáp ứng của khối u.
Kết quả
Dịch chiết BZL101 gây ức chế tăng trưởng mạnh và kích hoạt quá trình chết theo chương trình (apoptosis) trên các dòng tế bào ung thư vú.
Trong thử nghiệm pha I:
- Có 21 bệnh nhân được điều trị bằng BZL101.
- Tuổi trung bình là 54 tuổi (dao động từ 30–77 tuổi).
- Số phương pháp điều trị trước đó cho bệnh ung thư di căn trung bình là 3,9 lần (dao động từ 0–10 lần).
Không ghi nhận bất kỳ tác dụng bất lợi (AE) độ III hoặc IV nào.
Các tác dụng bất lợi độ I và II liên quan đến BZL101 được báo cáo nhiều nhất gồm:
- Buồn nôn: 38%
- Tiêu chảy: 24%
- Đau đầu: 19%
- Đầy hơi: 14%
- Nôn: 10%
- Táo bón: 10%
- Mệt mỏi: 10%
Có 16 bệnh nhân đủ điều kiện đánh giá đáp ứng điều trị.
Trong số này:
- 4 bệnh nhân có bệnh ổn định (Stable Disease – SD) kéo dài trên 90 ngày (25%).
- 3/16 bệnh nhân có bệnh ổn định kéo dài trên 180 ngày (19%).
Có 5 bệnh nhân ghi nhận sự thoái lui khách quan của khối u (objective tumor regression), trong đó có 1 bệnh nhân chỉ thiếu 1 mm để đạt tiêu chuẩn đáp ứng một phần (Partial Response – PR) theo tiêu chuẩn RECIST.
Kết luận
BZL101 ức chế các dòng tế bào ung thư vú thông qua việc kích hoạt quá trình chết theo chương trình của tế bào.
Trong thử nghiệm lâm sàng pha I, BZL101 cho thấy:
- Độ an toàn tốt.
- Hồ sơ độc tính thuận lợi.
- Khả năng dung nạp cao.
BZL101 cũng thể hiện hoạt tính lâm sàng đầy hứa hẹn ở nhóm bệnh nhân đã trải qua nhiều phương pháp điều trị trước đó nhưng bệnh vẫn tiến triển.
Điểm đáng chú ý của nghiên cứu
Đây là một trong số rất ít nghiên cứu mà dịch chiết Bán chi liên được sử dụng đơn độc trên người bệnh ung thư vú di căn, thay vì chỉ dừng ở nghiên cứu tế bào hoặc động vật. Mặc dù chưa có bệnh nhân nào đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc đáp ứng một phần chính thức (PR), nhưng việc có 5/16 bệnh nhân xuất hiện thu nhỏ khối u và 19% duy trì bệnh ổn định trên 6 tháng là tín hiệu đáng chú ý đối với một thử nghiệm pha I vốn chủ yếu nhằm đánh giá độ an toàn.
Pha II
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20054647
Thử nghiệm lâm sàng pha 1B tăng dần liều dùng của Bán chi liên (Scutellaria barbata, BZL101) trên bệnh nhân ung thư vú di căn
Mục đích của nghiên cứu này là xác định độ an toàn và liều dung nạp tối đa (Maximum Tolerated Dose – MTD) của BZL101 (FDA IND# 59,521), một dịch chiết nước dùng đường uống từ dược liệu Scutellaria barbata, trên phụ nữ mắc ung thư vú di căn (Metastatic Breast Cancer – MBC).
Nghiên cứu được thiết kế dưới dạng thử nghiệm lâm sàng pha 1B, đa trung tâm, nhãn mở (open-label), tăng dần liều dùng (dose-escalation study).
Các bệnh nhân đủ điều kiện tham gia phải có:
- Chẩn đoán ung thư vú được xác nhận bằng mô bệnh học.
- Bệnh giai đoạn IV có tổn thương đo lường được.
Thiết kế pha I tiêu chuẩn “3 + 3” được sử dụng để xác định MTD.
Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm:
- Độc tính.
- Liều dung nạp tối đa (MTD) của BZL101.
Các tiêu chí đánh giá phụ bao gồm:
- Hiệu quả điều trị dựa trên tiêu chuẩn RECIST.
Tổng cộng có 27 phụ nữ tham gia nghiên cứu. Số lần điều trị hóa chất trước đó cho bệnh di căn trung vị là 2 phác đồ. Các bệnh nhân được phân bổ vào 4 nhóm liều khác nhau.
Các biến cố bất lợi (Adverse Events – AEs) độ 3 và độ 4 tương đối hiếm gặp.
Các độc tính giới hạn liều (Dose-Limiting Toxicities – DLTs) bao gồm:
- Tăng AST độ 4.
- Tiêu chảy độ 3.
- Mệt mỏi độ 3.
- Đau xương sườn độ 3.
Có 14 bệnh nhân đủ điều kiện để đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
Theo đánh giá của các nhà nghiên cứu:
- Có 3 bệnh nhân duy trì bệnh ổn định (Stable Disease – SD) trên 120 ngày, chiếm 21%.
Đặc biệt:
- Có 1 bệnh nhân sử dụng BZL101 trong 449 ngày và vẫn duy trì tình trạng bệnh ổn định trên 700 ngày.
Khi được đánh giá độc lập bằng hình ảnh học:
- Có 3 bệnh nhân xuất hiện hiện tượng thu nhỏ khối u khách quan (objective tumor regression) với mức giảm kích thước khối u lớn hơn 0% nhưng dưới 30%.
Liều dung nạp tối đa (MTD) không đạt tới trong nghiên cứu. Do đó, theo quy định của đề cương nghiên cứu, MTD được xác định là liều cao nhất đã được sử dụng, tương đương 40 g BZL101 mỗi ngày.
Kết luận
Việc sử dụng BZL101 đường uống cho thấy:
- An toàn.
- Được dung nạp tốt.
- Có hồ sơ độc tính thuận lợi.
Ngoài ra, BZL101 còn cho thấy những bằng chứng lâm sàng đầy hứa hẹn về hoạt tính chống ung thư ở nhóm phụ nữ mắc ung thư vú di căn đã trải qua nhiều phương pháp điều trị trước đó.
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân (Inclusion Criteria)
- Phụ nữ từ 18 tuổi trở lên.
- Chẩn đoán ung thư vú được xác nhận bằng mô bệnh học dựa trên kết quả giải phẫu bệnh của khối u nguyên phát, tổn thương vùng hoặc tổn thương di căn.
- Có bằng chứng lâm sàng về ung thư vú di căn (giai đoạn IV) ngoài trường hợp chỉ di căn xương, dựa trên đánh giá lâm sàng và/hoặc hình ảnh học của nhà nghiên cứu.
- Có sẵn kết quả xét nghiệm tình trạng thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PR) trên mẫu sinh thiết. (Kết quả ER/PR của lần sinh thiết gần nhất có ghi nhận các chỉ số này sẽ được sử dụng để phân tầng bệnh nhân theo tình trạng thụ thể nội tiết.)
- Có ít nhất một tổn thương đo lường được theo tiêu chuẩn RECIST, được đánh giá trong vòng 30 ngày trước khi bắt đầu điều trị nghiên cứu. Các tổn thương không được xem là đo lường được bao gồm:
- Tổn thương xương.
- Di căn màng não mềm (leptomeningeal disease).
- Cổ trướng.
- Tràn dịch màng phổi hoặc màng tim.
- Ung thư vú thể viêm.
- Viêm bạch mạch da hoặc phổi do ung thư.
- Khối u trong ổ bụng chưa được xác nhận và theo dõi bằng phương tiện chẩn đoán hình ảnh.
- Tổn thương dạng nang.
- Đã điều trị không quá 2 phác đồ hóa trị độc tế bào cho ung thư vú di căn. (Bệnh nhân có thể đã sử dụng bất kỳ số lượng liệu pháp nội tiết nào cho bệnh giai đoạn IV và/hoặc điều trị bổ trợ trước đó.)
- Thời gian sống dự kiến trên 12 tuần.
- Chỉ số hoạt động thể trạng theo thang điểm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) < 2.
- Phụ nữ còn khả năng sinh sản phải đồng ý sử dụng hai biện pháp tránh thai thích hợp hoặc kiêng quan hệ tình dục trong suốt thời gian tham gia nghiên cứu. Các biện pháp tránh thai được chấp nhận gồm:
- Dụng cụ tử cung (IUD).
- Thuốc tránh thai nội tiết.
- Thắt ống dẫn trứng.
- Bạn tình đã thắt ống dẫn tinh.
- Bao cao su latex.
- Màng ngăn âm đạo (diaphragm).
- Nắp cổ tử cung (cervical cap).
- Chức năng tạng và tủy xương đầy đủ, được đánh giá trong vòng 14 ngày trước khi bắt đầu điều trị nghiên cứu, đáp ứng các tiêu chuẩn sau:
- Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) > 1.500 tế bào/mm³.
- Tiểu cầu > 100.000 tế bào/mm³.
- Hemoglobin > 10 g/dL.
- Bilirubin toàn phần < 1,5 mg/dL.
- AST (SGOT) hoặc ALT (SGPT) < 2,5 lần giới hạn trên bình thường của cơ sở xét nghiệm; hoặc < 5 lần giới hạn trên bình thường nếu có bằng chứng di căn gan.
- Phosphatase kiềm (ALP) < 3 lần giới hạn trên bình thường; hoặc < 5 lần giới hạn trên bình thường nếu có bằng chứng di căn gan hoặc di căn xương.
- Creatinin huyết thanh < 1,5 mg/dL; hoặc độ thanh thải creatinin > 60 mL/phút/1,73 m² đối với những bệnh nhân có creatinin huyết thanh cao hơn giới hạn bình thường của cơ sở xét nghiệm.
Tóm tắt ngắn gọn
Nghiên cứu này tuyển các bệnh nhân:
- Ung thư vú giai đoạn IV đã di căn.
- Tình trạng toàn thân còn khá tốt (ECOG 0–1).
- Chức năng gan, thận, tủy xương còn bảo tồn.
- Đã điều trị trước đó nhưng chưa quá 2 phác đồ hóa trị cho bệnh di căn.
Điều đó có nghĩa đây không phải là nhóm bệnh nhân giai đoạn cuối suy kiệt, mà là nhóm vẫn còn đủ điều kiện tham gia thử nghiệm thuốc mới, giúp đánh giá tương đối chính xác độ an toàn và tín hiệu hiệu quả của BZL101.
https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT00907959
Bạch hoa xà thiệt thảo kết hợp với Bán chi liên ức chế sự phát triển của ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua các con đường tín hiệu NLRP3/NF-κB/MAPK
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34239588