Rối loạn nhịp tim (Arrhythmia) là một bệnh tim mạch (CVD) phổ biến, chỉ bất kỳ bất thường nào về nguồn gốc, tần số, nhịp điệu, vận tốc dẫn truyền, thời gian, đường đi, trình tự hoặc các khía cạnh khác của xung động tim, và là một trong những bệnh tim mạch thường gặp trong thực hành lâm sàng. Hiện nay, nhiều loại thuốc chẹn kênh ion được sử dụng để điều trị rối loạn nhịp tim, bao gồm chẹn kênh ion Na+, chẹn kênh ion K+ và chẹn kênh ion Ca2+. Mặc dù những thuốc này mang lại lợi ích, chúng đã dẫn đến sự gia tăng dần các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc trên nhiều hệ cơ quan. Do đó, việc tìm kiếm các thuốc chống loạn nhịp an toàn và hiệu quả trở nên cấp thiết. Trong những năm gần đây, đã có một số tiến bộ trong điều trị rối loạn nhịp thất bằng y học cổ truyền Trung Quốc (TCM). Lý thuyết “Loạn Bệnh” (Luobing) trong TCM đã đề xuất một chiến lược can thiệp thuốc mới là “điều trị nhanh và chậm, điều hòa tổng thể”, dẫn đến sự chuyển hướng tư duy từ “chống loạn nhịp” sang “điều hòa nhịp tim”. Dưới sự hướng dẫn của lý thuyết này, việc phát triển Viên nang Thần Tông Dưỡng Tâm (Shen Song Yang Xin – SSYX) đã sử dụng nhiều thành phần thuốc Trung y nhằm điều hòa toàn diện cơ chế điện sinh lý cơ tim, tạo tác dụng chống loạn nhịp trên nhiều kênh ion và cả các cơ chế không liên quan đến kênh ion. Tương tự, trong các nghiên cứu lâm sàng, bằng chứng dựa trên nghiên cứu đã xác nhận rằng việc kết hợp SSYX với các thuốc chống loạn nhịp thông thường có thể giảm hiệu quả hơn tần suất xuất hiện rối loạn nhịp tim. Do đó, bài viết này cung cấp một tổng quan toàn diện về thành phần và cơ chế tác dụng, các thành phần dược lý, phân tích dược lý mạng lưới (network pharmacology) và ứng dụng lâm sàng của SSYX theo lý thuyết Luobing, nhằm mang đến những hiểu biết giá trị cho việc cải thiện quản lý lâm sàng rối loạn nhịp tim và nghiên cứu liên quan
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39224243
1. Giới thiệu
Cùng với sự phát triển không ngừng của xã hội Trung Quốc, nhận thức về dân số già đã xuất hiện. Tỷ lệ mắc và tần suất các bệnh tim mạch (CVD) tiếp tục tăng tại Trung Quốc do nhiều yếu tố, bao gồm lối sống không lành mạnh của người dân. Theo báo cáo sức khỏe và bệnh tim mạch Trung Quốc 2021, hiện có khoảng 330 triệu bệnh nhân tim mạch tại Trung Quốc, và tỷ lệ tử vong vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây chết người, cao hơn so với các bệnh như ung thư. Thống kê cho thấy, các ca tử vong do bệnh tim mạch ở cả thành thị và nông thôn chiếm hơn 40% tổng số ca tử vong vào năm 2019, nghĩa là cứ 5 ca tử vong thì có 2 ca liên quan đến bệnh tim mạch. Trong số này, rối loạn nhịp tim là nguyên nhân trực tiếp hàng đầu gây tử vong đột ngột và đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe và tính mạng của người dân Trung Quốc.
Rối loạn nhịp tim là tình trạng lâm sàng phổ biến, đặc trưng bởi nhịp tim và/hoặc nhịp điệu bất thường, có thể xuất phát từ kích thích bất thường của nút xoang hoặc kích thích phát sinh từ ngoài nút xoang, cũng như dẫn truyền kích thích chậm, tắc nghẽn hoặc dẫn truyền bất thường qua các đường dẫn thay thế. Nguyên nhân có thể do nhiều yếu tố như bệnh tim cấu trúc, rối loạn cân bằng điện giải và acid-bazơ, hoặc ngộ độc thuốc. Rối loạn nhịp tim có thể là biểu hiện đầu tiên hoặc duy nhất của bệnh tim, nhưng cũng có thể xuất hiện kèm với các bệnh khác. Theo thống kê, Trung Quốc có khoảng 20 triệu bệnh nhân rối loạn nhịp tim, và mỗi năm xảy ra hơn 500.000 ca tử vong đột ngột do tim, trong đó hơn 80% liên quan đến rối loạn nhịp nguy hiểm. Điều trị chống loạn nhịp đã trở thành chủ đề quan trọng trong lĩnh vực quản lý bệnh tim mạch. Hiện nay, thuốc chống loạn nhịp là can thiệp lâm sàng được sử dụng phổ biến nhất, giúp giảm đáng kể tần suất các cơn loạn nhịp và cải thiện triệu chứng lâm sàng cũng như tiên lượng của bệnh nhân. Tuy nhiên, gần đây, tính an toàn của thuốc chống loạn nhịp trong ứng dụng lâm sàng đã bị đặt câu hỏi. Nhiều thuốc có những hạn chế nhất định, bao gồm phản ứng bất lợi và khả năng gây loạn nhịp. Trong giai đoạn này, việc phát triển và phổ biến các thuốc chống loạn nhịp mới, tối ưu hơn vẫn còn chậm. Do đó, việc tìm kiếm toàn cầu các thuốc an toàn và hiệu quả để điều trị rối loạn nhịp tim có ý nghĩa lớn trong nghiên cứu khoa học.
Trong những năm gần đây, y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) được phát hiện có vai trò chống loạn nhịp trong thực hành lâm sàng thông qua cơ chế tích hợp đa mục tiêu, đa thành phần, chẹn nhiều kênh ion và điều hòa các cơ chế không liên quan đến kênh ion. Viên nang Thần Tông Dưỡng Tâm (Shensong Yangxin – SSYX) là một thuốc Trung y sáng tạo, hiệu quả trong điều trị các loại rối loạn nhịp tim theo lý thuyết Luobing của TCM. SSYX có ưu điểm điều hòa tổng thể theo nguyên tắc “điều trị nhanh và chậm, điều hòa tổng thể” mà không gây tác dụng phụ loạn nhịp, và đã được công nhận rộng rãi bởi các chuyên gia trong ngành dựa trên nghiên cứu y học dựa trên bằng chứng. Bài viết này tổng hợp và đánh giá công thức, cơ chế tác dụng và ứng dụng lâm sàng của SSYX.
cơ chế bệnh sinh và điều trị rối loạn nhịp tim
Trong Y học Cổ truyền Trung Quốc (YHCT), rối loạn nhịp tim được xếp vào chứng “hồi hộp”, chính xung, tâm quý. Theo lý thuyết Loạn Bệnh (Luobing) loạn nhịp tim, vùng tim gồm kinh khí và mạch lạc. Kinh khí bao gồm hệ thống dẫn truyền tim, hệ thần kinh tự chủ và chức năng thần kinh trung ương, trong khi mạch lạc tương ứng với hệ tuần hoàn vành. Sự tương tác hài hòa giữa kinh khí và mạch lạc là yếu tố then chốt để duy trì nhịp và tần số tim bình thường, thúc đẩy tuần hoàn máu, và đảm bảo tim được nuôi dưỡng đầy đủ.
Theo YHCT, rối loạn nhịp tim chủ yếu do khí hư, âm hư, mạch lạc không được dưỡng, hoặc mạch lạc ứ trệ. Tim chủ quản mạch máu, đóng vai trò trung tâm trong hệ tuần hoàn. Khí và huyết của tâm là động lực chính vận hành hệ tuần hoàn tâm-huyết-mạch. Những yếu tố như thể trạng kém, ăn uống thất thường, lao lực quá độ có thể gây khí tâm bất túc, làm huyết vận hành yếu, lâu ngày dẫn đến huyết ứ, nhiệt nội, hao tổn âm tâm, xuất hiện các triệu chứng như hồi hộp, khó thở, tức ngực, do tâm không được nuôi dưỡng đầy đủ. Đồng thời, có thể xuất hiện các dạng mạch hư kiệt, gút cục, nhanh, hoặc gián đoạn.
Dựa trên cơ sở bệnh lý này, các nguyên lý điều trị rút ra từ kinh nghiệm của Trương Trọng Cảnh về chứng hồi hộp đã hình thành nguyên tắc dùng thuốc “ôn, thanh, dưỡng, hành” cùng phương pháp điều trị “bổ khí dưỡng âm, hành huyết thông mạch, thanh tâm an thần”. Trên cơ sở những nguyên tắc này, công thức Thần Tông Dưỡng Tâm (Shen Song Yangxin – SSYX) được phát triển, đánh dấu sự chuyển hướng tư duy từ “chống loạn nhịp” sang “điều hòa nhịp tim” theo YHCT.
Trong các sách y học cổ , mặc dù không có danh pháp “rối loạn nhịp tim”, nhưng dựa trên biểu hiện triệu chứng, bệnh có thể xếp vào phạm trù “hồi hộp, tim loạn nhịp” (心悸). Y học cổ truyền có lịch sử lâu đời trong chẩn trị chứng hồi hộp: từ Hoàng Đế Nội Kinh đã ghi nhận các triệu chứng “tim trong đập mạnh, rộn ràng” đến Thương Hàn Luận đưa ra các phương thuốc cụ thể: “Thương hàn, mạch kết thay, tim hồi hộp, chủ trị bằng Chích Cam Thảo Thang”. Trong suốt thời kỳ Đường – Tống đến Minh – Thanh, kiến thức và phương pháp chẩn trị chứng hồi hộp không ngừng được nâng cao và hoàn thiện.
Xét về thành phần, bài thuốc gồm 10 vị: Chích cam thảo 4 lượng, Sinh khương 3 lượng, Đại táo 30 quả, Quế chi 3 lượng, Nhân sâm 2 lượng, Mạch môn 0.5 thăng, Sinh địa 1 cân, A giao 2 lượng, Hỏa ma nhân 0.5 thăng, Hoàng tửu 7 thăng.
Trong đó, Chích cam thảo giữ vai trò quân dược vì: thứ nhất, trong “Thương hàn luận”, Chích cam thảo thang là phương thuốc mà Trương Trọng Cảnh dùng Chích cam thảo với liều lượng lớn nhất (4 lượng), điều này nhấn mạnh công dụng hoãn cấp của cam thảo, giúp làm giảm hồi hộp nhịp tim nhanh; đồng thời phối hợp với Quế chi cay, ngọt để hóa dương, cũng như tăng cường tác dụng bổ khí của Nhân sâm; thứ hai, bài thuốc này có tính chất hàn nhiệt xen lẫn, vì vậy cần dùng Chích cam thảo để điều hòa âm dương.
Chích cam thảo thang có thể được xem như một dạng của Quế chi thang bỏ Bạch thược, rồi gia thêm một nhóm thuốc dưỡng âm bổ huyết, thiên về chú trọng bổ phần âm hữu hình. Việc bỏ Bạch thược là thói quen dùng thuốc đặc thù của Trương Trọng Cảnh, chỉ cần gặp triệu chứng tức ngực, hồi hộp tim nhanh, ông sẽ không dùng Bạch thược, bởi vì Bạch thược chua có tính thu liễm âm, không thích hợp để sơ thông và phát dương khí.
Chích cam thảo: 12–20g
Đại táo: 10 quả
Nhân sâm (hoặc Đảng sâm): 8–12g
Sinh địa hoàng: 16–20g
Mạch môn: 8–12g
A giao: 8–12g
Ma nhân: 8–16g
Quế chi: 8–12g
Gừng sống: 3–5 lát
Nguyên tắc phối chế và các thành phần dược chất chính của viên nang Thần Tông Dưỡng Tâm (Shensong Yangxin – SSYX)
Công thức SSYX dựa trên bài thuốc cổ điển Thăng Mạch Tam Thang (Shengmai SAN), gồm 12 vị thuốc (xem Hình 1). Trong đó:
- Nhân sâm hoặc đảng sâm (Ren-Shen, Panax ginseng C.A.Mey.) bổ khí Tâm, dưỡng mạch tim;
- Mạch môn đông (Mai-Dong, Tuber of dwarf lilyturf) dưỡng âm huyết, an thần, giải phiền.
Cặp thuốc này tạo thành “quân dược” trong công thức.
“Thần dược” gồm:
- Tang ký sinh (Sang-Ji-Sheng, Taxillus chinensis Danse) và Sơn thù du (Shan-Zhu-Yu, Cornus officinalis Sieb. et Zucc) bổ thận, nuôi dưỡng nguyên khí thận;
- Hoàng liên (Huang-Lian, Coptis chinensis Franch.) và Đan sâm (Dan-Shen, Salvia miltiorrhiza Sieb Bge.) thanh Tâm, hoạt huyết.
Bốn vị này là “thần dược” hỗ trợ công năng của quân dược.
“Tá dược” gồm:
- Toan táo nhân (Suan-Zao-Ren, Semen ziziphi spinosae) và Ngũ vị tử (Wu-Wei-Zi, Fructus Schisandrate Chinensis) dưỡng Tâm, bổ huyết, cố âm Tâm;
- Xích thược (Chi-Shao, Radix Paeoniae Rubra) và Con gián đất (Tu-Bie-Chong, Eupolyphaga sinensis Walker) hành huyết, thông lạc, giảm đau;
- Long cốt (Long-Gu, xương chim hoặc xương ức) an thần, định thần.
“Tiền dược” là Cam tùng (Gan-Song, Radix et Rhizoma Nardostachyos), nhập kinh Tâm và Tỳ, vừa bổ khí huyết ở kinh lạc, vừa hành ứ, giúp kinh mạch thông suốt, khí huyết Tâm đầy đủ, tinh thần Tâm yên định, từ đó phục hồi nhịp tim bình thường. Phân biệt Radix et Rhizoma là cam thảo khác nha
Cơ chế bệnh sinh cơ bản của rối loạn nhịp tim trong YHCT được điều trị bằng kết hợp ôn và thanh, vừa thông suốt vừa bổ ích. Công thức không chỉ bổ khí âm kinh lạc, mà còn thông ứ mạch, thanh thông kinh Tâm, giúp khí âm Tâm và kinh lạc đầy đủ, mạch thông suốt, tinh thần an định, thể hiện điều hòa tổng hợp cơ chế bệnh sinh.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11367280
Trong YHCT, saponin nhân sâm có tác dụng bổ Tâm, cố bảo cơ tim và cải thiện lưu thông huyết dịch. Quercetin có trong tang ký sinh mang tính chống oxy hóa và ức chế tổng hợp acid béo. Các thành phần chính của sơn trúc thụ (Cornus officinalis) là strychnine, có tác dụng bảo vệ tế bào nội mạc mạch máu và cơ tim, đồng thời chống rối loạn nhịp tim, cơ chế có thể bao gồm kéo dài điện thế hoạt động cơ tim, tăng điện thế nghỉ tuyệt đối, giảm tính tự động của nút xoang.
Các thành phần hóa học từ hoàng liên (Coptis chinensis) gồm alkaloid, flavonoid, acid hữu cơ như ferulic acid, trong đó berberine là thành phần nổi bật. Nó có tác dụng ức chế cholinesterase, tăng acetylcholine, đối kháng adrenaline, giãn mạch vành. Đan sâm (Salvia miltiorrhiza) chứa thành phần hòa tan trong nước như salvianolic acid A và B và tanin hòa tan trong mỡ như tanshinone I và IIA; các nghiên cứu dược lý hiện đại cho thấy chúng bảo vệ cơ quan, giảm tổn thương thiếu máu-tái tưới, chống xơ hóa và điều hòa miễn dịch.
Saponin A của táo tàu có tác dụng chẹn kênh canxi, ảnh hưởng lên kênh Ca²⁺ loại L của tế bào cơ thất, giúp ức chế nhịp tim nhanh. Schisandrin trong ngũ vị tử là hợp chất xylan có hoạt tính sinh học cao, chống peroxid hóa lipid, bảo vệ cơ tim khỏi tổn thương thiếu máu-tái tưới. Paeoniflorin, cùng các dẫn chất monomer và acid gallic, là thành phần chính mang nhiều tác dụng dược lý, điều trị xơ vữa động mạch, bảo vệ cơ tim, chống viêm và giảm hình thành mảng xơ vữa. Các thành phần từ Địa tê có tác dụng chống huyết khối, chống thiếu máu, điều hòa lipid máu, tăng cường miễn dịch. Hợp chất terpenoid trong thông cũng có tác dụng chống oxy hóa và chống rối loạn nhịp tim bằng cách điều hòa chức năng tế bào cơ tim, ổn định nhịp tim.
Để chiết xuất các hoạt chất trong SSYX, các nhà nghiên cứu đã sử dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng siêu cao kết hợp khối phổ độ phân giải cao (UHPLC-Q-Orbitrap HRMS), phân tích định tính và nhanh chóng nhận diện 54 thành phần hóa học bao gồm acid phenolic, flavonoid, terpenoid, quinone, alkaloid, dựa trên khối lượng phân tử, các đỉnh mảnh ion đa tầng, thời gian lưu, sản phẩm chuẩn và thông tin tham chiếu.
Acid phenolic là các chất chuyển hóa thứ cấp quan trọng trong dược liệu, như salvianolic acid A và B, có tác dụng chống viêm, kháng khuẩn, chống oxy hóa và chống u.
Flavonoid là các chất chuyển hóa trọng lượng thấp trong thực vật, nổi bật với tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và ức chế hình thành mạch máu. Chúng có vai trò chống xơ vữa, ngăn ngừa huyết khối, cải thiện chức năng nội mô, điều hòa lipid và glucose. Ngoài ra, flavonoid còn có tác dụng chống u, chống viêm, chống oxy hóa, được ứng dụng trong điều trị các bệnh tim mạch.
Monoterpenoid có tác dụng chống u, chống oxy hóa và bảo vệ thần kinh.
Alkaloid nổi bật với các tác dụng chống u, chống viêm, kháng virus, kháng khuẩn, hạ đường huyết, điều hòa miễn dịch và hỗ trợ điều trị bệnh tim mạch.
Các loại hoạt chất này phối hợp với nhau có thể tác động đa con đường, đa mục tiêu, tạo hiệu quả hiệp đồng và bổ sung, phù hợp với nguyên lý điều hòa tổng hợp trong điều trị rối loạn nhịp tim theo YHCT.
Cơ chế điện sinh lý của rối loạn nhịp tim
Tim điều hòa nhịp, tần số, trình tự và vận tốc dẫn truyền xung, những yếu tố này rất quan trọng để duy trì điện thế hoạt động (AP) của tế bào cơ tim. Sự hình thành và phân hóa AP tim phụ thuộc vào tính thấm chọn lọc của các kênh ion khác nhau phân bố trên màng cơ tim. Kênh ion là các protein có lỗ thủy ưa trên màng tế bào, đóng vai trò then chốt trong điện sinh lý cơ tim. Những kênh này xuyên qua lớp màng phospholipid kép và cho phép các ion nhất định đi qua màng tế bào theo cơ chế chọn lọc. Hoạt động tuần tự của các kênh ion tim tạo ra AP, và khi tính chất điện sinh lý hoặc biểu hiện chức năng của các kênh ion này thay đổi, AP cũng sẽ thay đổi. Do đó, những thay đổi điện sinh lý cơ tim, được gây ra bởi sự kích thích hoặc ức chế các kênh ion tim khác nhau, có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim. Điều này nhấn mạnh rằng điều hòa hoạt tính của kênh ion tim là cơ chế quan trọng của hầu hết các thuốc chống loạn nhịp.
Các kênh ion chính của tim điều hòa dòng ion nội bào và dòng điện ra ngoài. Dòng điện vào theo ion đặc hiệu liên quan đến kênh Na⁺ (INa) và kênh Ca²⁺ trong quá trình khử cực, trong khi dòng ion vào không đặc hiệu (If) được kích hoạt bởi siêu phân cực, ảnh hưởng đến hoạt động tự nhịp của tim. Dòng điện ra ngoài bao gồm các dòng K⁺ và Cl⁻ ra ngoài trong giai đoạn tái cực, trong đó dòng K⁺ ra ngoài đóng vai trò quan trọng nhất trong quá trình tái cực AP.
Các kênh K⁺ của tim rất phức tạp và phân bố rộng khắp; cân bằng động giữa chênh lệch nồng độ và điện thế của ion K⁺ qua màng, kết hợp với dòng điện vào, là yếu tố then chốt để duy trì điện thế nghỉ của tế bào cơ tim.
5. Vai trò “điều trị nhanh – chậm và điều hòa tổng hợp” của Thần Tống Dưỡng Tâm hoàn (SSYX)
5.1. Tác dụng ức chế đa kênh ion của SSYX
Các nghiên cứu cho thấy sự hình thành điện sinh học trong tế bào sinh vật cần sự hiện diện của nhiều loại ion và các kênh ion tương ứng để duy trì khả năng kích thích của tế bào. Quá trình truyền tin giữa các tế bào và trong tế bào diễn ra thông qua các kênh ion trên màng tế bào. Các kênh chủ yếu trên màng tế bào cơ tim là kênh canxi, kali và natri. Sự cân bằng động giữa các ion này tạo nên một hệ thống mạng lưới phức tạp và phối hợp cao, giữ vai trò nền tảng trong duy trì nhịp tim bình thường.
Hệ thống này vốn là một hệ thống phức hợp, có tính ổn định nội tại, tức là có khả năng duy trì chức năng ngay cả khi một số nút trong mạng lưới bị tổn thương hoặc bị tác động bên ngoài. Tuy nhiên, các thuốc chống loạn nhịp truyền thống thường tập trung vào một mục tiêu đơn lẻ với độ chọn lọc cao, mà bỏ qua sự điều hòa tổng thể của các quá trình điện sinh lý hình thành rối loạn nhịp. Thuốc truyền thống có xu hướng xáo trộn cân bằng sinh lý trong tế bào cơ tim ở một hoặc nhiều mục tiêu, vượt quá ngưỡng ổn định nội tại, dẫn đến rối loạn điện sinh lý, gây loạn nhịp và trở thành nút thắt trong điều trị lâm sàng.
Ngược lại, YHCT nổi bật với vai trò là điều hòa nhịp tim một cách tổng thể. Các thành phần dược liệu phối hợp trong SSYX có khả năng tác động hiệp đồng lên nhiều mục tiêu kênh ion, nhờ đó ức chế đồng thời nhiều kênh ion, mang lại ưu điểm ít tác dụng phụ và độc tính thấp khi sử dụng lâm sàng.
Là thuốc chống loạn nhịp được sử dụng phổ biến tại Trung Quốc, SSYX đã được chứng minh qua nghiên cứu y học chứng cứ có khả năng điều hòa an toàn và hiệu quả nhiều loại loạn nhịp tim khác nhau. Hầu hết các thành phần dược lý trong SSYX có tác dụng chống loạn nhịp đáng kể. Nghiên cứu cho thấy SSYX có tác dụng ức chế mức độ khác nhau trên dòng kênh Na⁺, dòng kênh Ca²⁺ loại L, dòng K⁺ tái cực chậm và dòng K⁺ vào trong ở kênh ion cơ thất tim, đóng vai trò chống loạn nhịp phổ rộng mà không gây tác dụng bất lợi liên quan đến rối loạn nhịp. Cơ chế tác dụng của SSYX trên từng kênh ion đã được làm rõ trong các nghiên cứu.
5.1.1. Kênh Na⁺ trong tế bào cơ thất tim
Kênh natri có điện áp phụ thuộc (INa) là kênh ion chính trên màng tế bào cơ tim và đóng vai trò không thể thiếu trong kích thích và dẫn truyền của tế bào cơ thất. Đây là kênh đầu tiên được kích hoạt bởi kích thích, và dòng ion Na⁺ (INa) là dòng chính tham gia vào giai đoạn khử cực pha 0 (AP pha 0) ở các tế bào phản ứng nhanh. Quá trình khử cực này quyết định biên độ AP (overshoot) và tốc độ tăng trong pha 0 của tế bào cơ tim.
Ức chế INa sẽ làm giảm cả biên độ điện thế hoạt động (APA) và vận tốc tối đa (Vmax), từ đó tăng ngưỡng điện thế hoạt động (AP threshold). Đồng thời, cơ chế này còn chống loạn nhịp bằng cách trì hoãn xung tái vào hoặc vòng hồi lưu. Ngoài ra, tình trạng tích sodium quá mức trong tế bào có thể kích thích cơ chế trao đổi Na⁺ – Ca²⁺, làm tăng nồng độ Ca²⁺ nội bào, dẫn đến tăng Ca²⁺ quá mức (calcium overload). Do đó, ức chế dòng Na⁺ vào và hạn chế tình trạng quá tải Na⁺ góp phần ức chế loạn nhịp và bảo vệ cơ tim ở một mức độ nhất định.
Trong nghiên cứu của Li và cộng sự, kỹ thuật vá nguyên tế bào (whole-cell patch clamp) được sử dụng để khảo sát tác dụng của SSYX trên dòng kênh Na⁺ và kênh Ca²⁺ loại L (ICa-L) ở tế bào cơ thất đơn lẻ của chuột lang. Kết quả cho thấy SSYX làm giảm mật độ dòng Na⁺ của tế bào cơ thất theo liều, dẫn đến dịch đường cong mật độ dòng – điện thế lên trên. Tuy nhiên, SSYX không làm thay đổi điện thế hoạt động, điện thế cực đại, điện thế đảo chiều, hay hình dạng đường cong, cho thấy SSYX ức chế INa trên nhiều mức điện thế màng khác nhau.
Kết luận, SSYX đóng vai trò chống loạn nhịp nhóm I (Class I) bằng cơ chế ức chế kênh Na⁺.
5.1.2. Kênh Ca²⁺ trong tế bào cơ tim
Kênh Ca²⁺ loại T và L là các kênh ion Ca²⁺ chính trong tim. Cả hai đều là kênh điện áp phụ thuộc, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa nồng độ Ca²⁺ nội bào, đồng thời góp phần hình thành giai đoạn bình nguyên (plateau) trong điện thế hoạt động (AP).
Kênh Ca²⁺ loại L quyết định thời gian và độ bình nguyên của AP, đồng thời tương tác với dòng K⁺ đi ra ngoài để thiết lập cân bằng dòng ion, điều này rất quan trọng để duy trì giai đoạn bình nguyên của AP trong tế bào cơ tim. Khi độ nhạy của kênh Ca²⁺ loại L tăng, thời gian AP của tế bào cơ tim kéo dài, dẫn đến sớm khử cực sau (EAD – Early After Depolarization) và gây ra loạn nhịp. Đồng thời, dòng Ca²⁺ đi vào ảnh hưởng trực tiếp đến kích thích và co bóp tế bào cơ tim, có liên quan mật thiết đến sự xuất hiện của loạn nhịp.
Trong điều kiện bình thường, dòng Ca²⁺ vào và ra cân bằng. Khi dòng ra giảm hoặc dòng vào tăng, tình trạng quá tải Ca²⁺ (Ca²⁺ overload) xảy ra, làm tăng nồng độ Ca²⁺ trong lưới nội cơ tương, và khi vượt quá mức sẽ dẫn đến giải phóng Ca²⁺ tự phát, gây ra khử cực chậm (delayed afterdepolarization) – nguyên nhân trung tâm của tổn thương cơ tim do thiếu máu – tái tưới máu và loạn nhịp. Do đó, ức chế kênh Ca²⁺ loại L (ICa-L) không chỉ giúp điều trị loạn nhịp mà còn bảo vệ cơ tim.
Trong nghiên cứu của Zhao và cộng sự, mô hình nhồi máu cơ tim cấp (AMI) được tạo ra bằng cách thắt nhánh liên thất trước của động mạch vành. Kỹ thuật vá màng tế bào (patch clamp) được sử dụng để đo điện thế hoạt động của cơ tim chuột, trong khi kính hiển vi quét laser (laser scanning confocal microscopy) được dùng để đo nồng độ Ca²⁺ nội bào. Kết quả cho thấy SSYX kéo dài đáng kể thời gian AP của tế bào cơ tim chuột và ức chế sự tăng Ca²⁺ do KCl gây ra. Những phát hiện này gợi ý rằng SSYX có thể ngăn ngừa loạn nhịp do thiếu máu cơ tim. Cơ chế tiềm năng có thể liên quan đến kéo dài AP và giảm quá tải Ca²⁺.
Các thí nghiệm tế bào cũng chỉ ra rằng SSYX có thể giảm giải phóng Ca²⁺ tự phát qua nhiều cơ chế, từ đó đạt được tác dụng chống loạn nhịp. Các nghiên cứu khác cho thấy SSYX ức chế dòng ICa-L và K⁺ ở tế bào cơ thất chuột, làm dịch đường cong dòng – điện thế ICa-L lên trên, giảm V1/2 của đường cong bất hoạt và kéo dài thời gian phục hồi sau bất hoạt, thông qua cơ chế điều chỉnh cửa kênh phụ thuộc điện áp và thời gian của kênh L-type.
Ngoài ra, các nghiên cứu của Lian, Zhou và Liang cho thấy SSYX ức chế ICa-L, giảm tần suất cơn loạn nhịp và bảo vệ cơ tim thông qua các thí nghiệm in vivo và in vitro trên nhiều mô hình động vật khác nhau. Cơ chế này tương tự với thuốc chống loạn nhịp nhóm IV.
5.1.3. Kênh K⁺ trong tế bào cơ tim
Trong tế bào cơ tim, ion K⁺ đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì điện thế nghỉ cũng như khử cực trở lại (repolarization) của điện thế hoạt động (AP). Do đó, ức chế các kênh K⁺ có vai trò cực kỳ quan trọng trong việc ngăn ngừa loạn nhịp tim.
Kênh K⁺ được phân loại thành nhiều loại, bao gồm:
Kênh K⁺ điện áp phụ thuộc (Kv)
Kênh K⁺ phụ thuộc Ca²⁺ (KCa)
Kênh K⁺ nhạy acetylcholine (IK(ACh))
Kênh K⁺ nhạy ATP (IK(ATP))
Trong nhóm kênh K⁺ điện áp phụ thuộc (Kv), các kênh quan trọng trong khử cực trở lại tim bao gồm:
Kênh K⁺ thoáng qua ra ngoài (Ito)
Kênh K⁺ chỉnh lưu chậm (IK)
Kênh K⁺ chỉnh lưu vào trong (IK1)
Kênh K⁺ thoáng qua ra ngoài (Ito) là dòng ion chủ yếu chịu trách nhiệm cho giai đoạn khử cực sớm trong tế bào cơ tim, bao gồm bắt đầu giai đoạn khử cực nhanh pha-1 và giai đoạn bình nguyên pha-2 của AP. Hoạt hóa và bất hoạt của Ito trực tiếp ảnh hưởng đến hình thái và thời gian AP, đóng vai trò quan trọng trong khử cực sớm và duy trì điện thế bình nguyên.
Trong nghiên cứu của Zhang và cộng sự, kỹ thuật patch-clamp được sử dụng để quan sát mật độ Ito và đường cong bất hoạt Ito trong các tế bào cơ tim thất thuộc vùng ngoại tâm mạc (Epi), nội tâm mạc (Endo) và trung gian (M) ở vùng rìa nhồi máu thất trái, sau khi điều trị bằng SSYX. Kết quả cho thấy SSYX ức chế rõ rệt dòng khử cực do Ito ở vùng ngoại tâm mạc của rìa nhồi máu, kéo dài thời gian APD của tế bào cơ thất và giảm sự không đồng nhất khử cực, từ đó giảm nguy cơ tái vào pha-2 (phase-2 reentry) – một hiện tượng loạn nhịp cục bộ.
Dòng K⁺ chỉnh lưu chậm (IK) góp phần vào kích hoạt pha-2 của AP và là dòng ra chủ yếu trong giai đoạn bình nguyên. Các kênh này gồm IKr, IKs và IKur:
IKr đóng vai trò chủ yếu trong duy trì ổn định thời gian AP ở tế bào cơ thất động vật lớn và người, với đặc tính chỉnh lưu ra ngoài khi điện thế âm và chỉnh lưu vào trong khi điện thế dương, bất hoạt nhanh hơn kích hoạt, rất quan trọng trong khử cực trở lại.
IKs đóng vai trò quan trọng trong pha khử cực muộn (pha-3) của AP, là mục tiêu điều hòa của hệ thần kinh giao cảm (SNS), giúp ổn định điện sinh lý tim. SSYX có tác dụng ức chế phụ thuộc điện áp lên IKs, mang lại hiệu quả điều trị loạn nhịp trong nhịp nhanh, tương tự thuốc chống loạn nhịp nhóm III. Thí nghiệm cũng cho thấy SSYX tăng tốc độ bất hoạt của kênh và giảm nhẹ dòng đỉnh và dòng đuôi của IKr, tránh các tác dụng phụ tăng QT phụ thuộc tần số như thuốc nhóm III khác.
Kênh K⁺ chỉnh lưu vào trong (IK1) có vai trò ổn định điện thế nghỉ, hỗ trợ khởi đầu khử cực và kết thúc khử cực của AP. Khi điện thế khử cực tăng, độ thấm K⁺ giảm. Tăng biểu hiện IK1 dẫn đến QT ngắn, trong khi ức chế IK1 dẫn đến QT kéo dài, do đó điều hòa IK1 ảnh hưởng đáng kể đến kích thích tim và loạn nhịp.
Li và cộng sự dùng patch-clamp toàn tế bào để quan sát tác dụng của dung dịch chiết SSYX từ bột khô lên dòng K⁺ chỉnh lưu vào trong (IK1) ở tế bào cơ thất chuột và dòng K⁺ chỉnh lưu chậm (IK) ở tế bào cơ tim chuột lang. Nghiên cứu cho thấy SSYX ức chế dòng vào của IK1, giúp duy trì pha-4 khử cực và giảm khử cực chậm sau, đồng thời ổn định màng tế bào, loại bỏ sớm khử cực và loạn nhịp kích hoạt.
Tóm lại, sự phân bố các kênh K⁺ rất phức tạp, mỗi kênh ảnh hưởng khác nhau đến quá trình khử cực trở lại của AP. Do đó, tác động điện sinh lý khi ức chế từng kênh cũng khác nhau. Việc SSYX điều hòa đa hướng và ức chế các kênh K⁺ có thể là cơ chế quan trọng giúp thuốc chống loạn nhịp.
5.1.4. Kênh ion hHCN4 ở cơ thất
Kênh cation kích hoạt bởi siêu cực hóa theo nucleotide vòng (HCN) là cơ sở phân tử cho dòng tạo nhịp If, vốn chủ yếu tham gia vào quá trình khử cực tự động pha-4. Trong giai đoạn đầu của khử cực tự động, về lý thuyết, dòng If có thể giảm nguy cơ loạn nhịp dưới điều kiện điện sinh lý bình thường mà không ảnh hưởng đến thời gian khử cực trở lại (repolarization) của AP.
Ngược lại, trong trường hợp bệnh lý, tim có hiện tượng tăng biểu hiện mRNA và protein hHCN4, dẫn đến tăng dòng tạo nhịp, đặc biệt rõ ở bệnh nhân thiếu máu cơ tim. Ở những bệnh nhân giai đoạn cuối của bệnh thiếu máu cơ tim, sự tăng biểu hiện hHCN4 làm dòng tạo nhịp trong tế bào cơ thất tăng hơn hai lần, đây là một trong những nguyên nhân quan trọng gây loạn nhịp ác tính. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều chỉnh biểu hiện HCN4 thông qua kỹ thuật tái cấu trúc điện sinh lý có thể là cơ chế quan trọng trong điều trị chống loạn nhịp.
Sun và cộng sự đã sử dụng bột khô SSYX để pha dung dịch nồng độ 0,5 %, dùng dịch ngoại bào làm dung môi. Dung dịch này được dùng để chuyển gen hHCN4 cDNA (một kênh cation kích hoạt bởi siêu cực hóa ở người, gene If) vào tế bào thận phôi người HEK293, sau đó ghi nhận dòng ion kích hoạt bởi siêu cực hóa bằng kỹ thuật patch-clamp toàn tế bào. Kết quả cho thấy SSYX ức chế mật độ dòng đỉnh trong tế bào HEK293. Ngoài ra, sự ức chế này có thể đảo ngược, dòng ion có thể khôi phục một phần so với dòng ban đầu sau khi rửa, thể hiện điều hòa hai chiều.
Như vậy, dòng tạo nhịp xuất phát từ hHCN4 có thể bị ức chế đảo ngược bởi dung dịch bột khô SSYX, cung cấp một giả thuyết mới về cơ chế điều trị loạn nhịp của SSYX.
5.2. Tác dụng điều hòa của viên nang Shensong Yangxin trên các yếu tố ngoài kênh ion
5.2.1. Cải thiện cấu trúc điện sinh lý của cơ tim
Quần thể tế bào tim gồm cơ tim bản thể (intrinsic myocardium) và cơ tim chuyên biệt (specialized myocardium). Các tế bào dẫn truyền như nút xoang, nút nhĩ-thất, và sợi Purkinje chịu trách nhiệm truyền xung điện đến các tế bào cơ làm việc (working myocytes). Khi nhận xung điện này, các tế bào cơ làm việc tạo ra co bóp kích thích. Nếu liên kết giữa tế bào dẫn truyền và tế bào cơ bị gián đoạn, khả năng kích thích và dẫn truyền sẽ bị ảnh hưởng, dẫn đến loạn nhịp tim. Trong số các tế bào dẫn truyền, nút xoang đóng vai trò máy tạo nhịp, sinh nhịp xoang bình thường. Rối loạn chức năng nút xoang có thể gây ra bất thường về dẫn truyền và tạo nhịp, từ đó ảnh hưởng đến tần số và nhịp tim.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng SSYX có thể cải thiện nhịp tim xoang, rút ngắn thời gian dẫn truyền nút xoang, thời gian hồi phục và thời gian dẫn truyền nhĩ-thất ở lợn mini Trung Quốc trưởng thành, từ đó tăng cường chức năng nút xoang và dẫn truyền tim, đóng vai trò điều trị loạn nhịp mạn tính.
Được biết, thời gian điện thế hoạt động (APD) của tế bào cơ tim được tạo ra bởi sự di chuyển ion xuyên màng. APD được quyết định bởi sự tương tác giữa dòng vào và dòng ra trong giai đoạn tái cực (repolarization). Tăng dòng vào hoặc giảm dòng ra sẽ dẫn đến kéo dài APD, và ngược lại. Nghiên cứu chỉ ra rằng kéo dài APD quá mức và rút ngắn thời gian trơ hiệu quả (ERP) là những chỉ dấu quan trọng của tái cấu trúc điện sinh lý do bất thường điện sinh lý, có thể gây ra bất thường dẫn truyền và tái nhập, vốn là cơ chế chính của loạn nhịp thất.
Trong nghiên cứu về tái cấu trúc điện ở chuột Wistar bị hội chứng chuyển hóa (MetS), Yang và cộng sự phát hiện rằng chuột ăn chế độ nhiều carbohydrate và nhiều chất béo dễ bị loạn nhịp thất, liên quan đến ERP rút ngắn và APD kéo dài. Các thay đổi điện sinh lý do MetS gây ra được đảo ngược sau khi can thiệp bằng SSYX.
Một nghiên cứu điện sinh lý khác trên mô hình thỏ suy tim, được Wang và cộng sự xác nhận, cho thấy SSYX có thể điều chỉnh các thay đổi điện sinh lý tim do tăng tải trước và sau tim, cụ thể rút ngắn APD của cơ nhĩ và đưa đặc tính điện sinh lý nhĩ về gần trạng thái sinh lý bình thường. Trong thí nghiệm này, SSYX còn giảm sự phân tán xuyên thành của tái cực (TDR) và nâng ngưỡng rung thất (VFT), góp phần chống loạn nhịp.
Các nghiên cứu khác cũng xác nhận rằng SSYX có thể kéo dài ERP và VFT, đồng thời rút ngắn RDR trong mô hình tái cấu trúc thất do thắt động mạch vành trái. Những kết quả này nhất quán với các nghiên cứu trước, cho thấy SSYX tác động chống loạn nhịp thông qua ảnh hưởng lên các đặc tính điện sinh lý tim bằng nhiều con đường khác nhau.
5.2.2. Ức chế xơ hóa cơ tim
Về mặt sinh lý, tế bào nguyên bào sợi (fibroblast) thường ở trạng thái ngủ nghỉ, trong khi sự hình thành và phân giải collagen trong ma trận ngoại bào (ECM) duy trì một cân bằng động. Tuy nhiên, dưới các điều kiện bệnh lý, một loạt cytokine như angiotensin II và TGF-β cùng các yếu tố ngoại sinh như căng cơ học kích thích tế bào nguyên bào sợi tăng sinh và biệt hóa thành myofibroblast, với khả năng tăng tổng hợp và tiết các thành phần ECM và làm mất cân bằng giữa metalloproteinase ma trận (MMPs) và chất ức chế của chúng (TIMPs).
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cân bằng MMP/TIMP là yếu tố then chốt để duy trì sự cân bằng giữa tổng hợp collagen và phân giải chuyển hóa trong tế bào nguyên bào sợi cơ tim. Sự tăng hoạt tính MMP hoặc mất cân bằng nghiêm trọng trong tỷ lệ MMP/TIMP sẽ dẫn đến tái cấu trúc thất và xơ hóa cơ tim. Tuy nhiên, hoạt tính MMP quá cao có thể phân giải collagen bình thường, được thay thế bằng mô liên kết xơ, gây tổn thương nghiêm trọng mạng lưới collagen tim, là một trong những yếu tố chính gây biến động nhịp tim.
Trong mô hình chuột tái cấu trúc thất do thắt động mạch chủ, người ta quan sát thấy SSYX thay đổi hình thái bệnh lý, giảm xơ hóa cơ tim ở chuột tái cấu trúc đồng tâm, nâng cao đáng kể ngưỡng rung thất và rút ngắn thời gian rung thất.
TGF-β1 có thể kích thích tổng hợp collagen và tăng biểu hiện MMP, góp phần vào xơ hóa cơ tim. Ma và cộng sự phát hiện rằng SSYX giảm xơ hóa nhĩ trái, hạ thấp biểu hiện TGF-β1, MMP-9, TIMP-1, collagen loại I và III, ức chế chuyển hóa tế bào nguyên bào sợi thành myofibroblast, cải thiện chức năng dẫn truyền nhĩ trái, và giảm nguy cơ rung nhĩ sau nhồi máu cơ tim.
Một nghiên cứu khác chỉ ra đường truyền tín hiệu TGF-β1/Smad tham gia vào quá trình xơ hóa cơ tim ở bệnh cơ tim do tiểu đường. SSYX có thể giảm xơ hóa cơ tim và lắng đọng collagen ở chuột tiểu đường type 2, từ đó trì hoãn sự xuất hiện của loạn nhịp nguy hiểm thông qua ức chế đường tín hiệu TGF-β1/Smad.
Xơ hóa cơ tim thường dẫn đến tái cấu trúc các khe liên kết (gap junction) của tim, là yếu tố quan trọng trong tiến triển của bệnh tim mạch (CVD), bao gồm loạn nhịp và suy tim. Các khe liên kết là phương thức kết nối chính của tế bào cơ tim, duy trì kết nối điện bình thường, được cấu tạo từ connexin (Cx) 43 và Cx40. Trong đó, Cx40 biểu hiện ở tế bào cơ nhĩ, còn Cx43 xuất hiện ở cả tế bào cơ nhĩ và thất.
Nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự giải phóng TNF-α bởi myoblasts sau nhồi máu cơ tim có thể gây ra xơ hóa nhĩ bệnh lý ở chuột thông qua đường tín hiệu TGF-β và các con đường khác. Trong quá trình này, biểu hiện Cx40 và Cx43 thay đổi, và những thay đổi này có liên quan đến sự xuất hiện và tiến triển của loạn nhịp.
Các nghiên cứu về cơ chế loạn nhịp sau nhồi máu cơ tim cho thấy SSYX tăng biểu hiện Cx43 trong mô cơ tim, giảm lắng đọng sợi collagen và thể tích collagen, làm chậm tiến triển xơ hóa cơ tim, và giảm tỷ lệ loạn nhịp nguy hiểm. Tương tự, SSYX kích thích biểu hiện Cx40 ở cơ nhĩ của chuột tiểu đường, nhưng ít ảnh hưởng đến phân bố không gian của nó; những kết quả này vẫn cần nghiên cứu thêm.
5.2.3. Điều hòa chức năng thần kinh tự chủ tim
Trong điều kiện bình thường, hệ thần kinh tự chủ (ANS) điều hòa tim bằng cách duy trì cân bằng giữa hoạt động của dây thần kinh phế vị (vagus) và thần kinh giao cảm, trong khi chất dẫn truyền thần kinh điều chỉnh các đặc tính sinh lý của tế bào cơ tim. Kích thích thần kinh giao cảm dẫn đến kích thích tế bào cơ tim, trong khi tín hiệu từ tế bào cơ tim có thể kích hoạt dây thần kinh phế vị. Mất cân bằng trong điều hòa của hai hệ thống này có thể gây ra rối loạn điện sinh lý bất thường, dẫn đến loạn nhịp tim.
Biến thiên nhịp tim (HRV) là một chỉ số phổ biến được sử dụng để đánh giá ảnh hưởng của cân bằng thần kinh giao cảm và phế vị lên hệ tim mạch, thường dùng để phản ánh chức năng điều hòa của hệ thần kinh tự chủ. HRV tăng khi hoạt động của dây phế vị tăng và hoạt động của thần kinh giao cảm giảm. Trong HRV, thành phần tần số thấp (LF) đại diện cho hoạt động thần kinh giao cảm, trong khi thành phần tần số cao (HF) phản ánh hoạt động của dây phế vị. Do đó, tỷ lệ LF/HF là chỉ số dùng để đánh giá cân bằng giữa hoạt động thần kinh giao cảm và phế vị.
Bằng cách quan sát tác động điện sinh lý của SSYX trên tim lợn mini Trung Quốc và tế bào cơ thất thỏ Guinea cô lập, Feng và cộng sự cho thấy SSYX có thể tăng nhịp tim và cải thiện khả năng dẫn truyền của tim. Khi hệ thần kinh tự chủ bị ức chế thí nghiệm, SSYX không ảnh hưởng đến nhịp tim nội tại.
Một nghiên cứu khác về tái cấu trúc điện nhĩ và rung nhĩ cơn cho thấy SSYX ức chế tái cấu trúc điện nhĩ và khả năng mắc rung nhĩ sau 8 tuần ghép nhịp nhĩ gián đoạn kéo dài ở động vật thí nghiệm, giảm LF và tỷ lệ LF/HF. Tỷ lệ LF/HF, là chỉ số phản ánh tương tác giữa hoạt động giao cảm và phế vị, tăng sau khi ghép nhịp nhĩ gián đoạn lâu dài, dẫn đến tăng hoạt động giao cảm và giảm hoạt động phế vị. Do đó, SSYX có thể ức chế tái cấu trúc giao cảm trong quá trình ghép nhịp nhĩ gián đoạn lâu dài bằng cách điều hòa hoạt động thần kinh tự chủ.
Ngoài ra, nghiên cứu trên cũng chỉ ra rằng không chỉ TNF-α, mà các cytokine viêm khác cũng bị ức chế khi kích thích dây phế vị hoặc dùng kháng thể α7nAChR. Đường dẫn chống viêm cholinergic ức chế viêm thông qua kích hoạt dây phế vị. Đồng thời, SSYX ức chế giảm Ach và biểu hiện protein α7nAChR ở nhĩ, cho thấy SSYX chống loạn nhịp bằng cách điều hòa mất cân bằng hoạt động thần kinh tự chủ, tăng hoạt động dây phế vị, từ đó tăng cường đường dẫn chống viêm cholinergic, giảm mức cytokine viêm và bảo vệ chống rung nhĩ.
Trong một nghiên cứu khác, khi SSYX được dùng sau thắt động mạch vành ở thỏ New Zealand, có mối tương quan đáng kể giữa tái cấu trúc thần kinh tự chủ sau nhồi máu cơ tim và tỷ lệ loạn nhịp. Bằng cách ức chế các yếu tố viêm và đường tín hiệu NGF, SSYX có thể giảm mật độ thần kinh ở động vật thí nghiệm sau nhồi máu cơ tim, gợi ý rằng can thiệp vào tái cấu trúc thần kinh tự chủ có thể là một cách quan trọng để phòng ngừa loạn nhịp.
5.2.4. Ức chế viêm
Trong tế bào cơ tim, phản ứng viêm do sự giải phóng các yếu tố viêm có thể gây tổn thương tế bào cơ tim, thường dẫn đến loạn nhịp tim sau tổn thương nhồi máu – tái tưới máu. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng viêm liên quan trực tiếp đến sự khởi phát rung nhĩ, và các cytokine viêm như TNF-α và IL-6 có thể liên quan đến xơ hóa và biểu hiện của các tiểu đơn vị kênh ion, trong đó biểu hiện bất thường của các tiểu đơn vị này ảnh hưởng đáng kể đến tái cấu trúc điện của rung nhĩ.
Zhao và cộng sự chứng minh rằng SSYX có thể ức chế sự tăng mức TNF-α và IL-6 sau ghép nhịp nhĩ gián đoạn kéo dài ở chó, đồng thời ngăn giảm mức acetylcholine. Do đó, họ giả thuyết rằng tác động của SSYX lên các cytokine viêm có thể liên quan đến tăng hoạt động dây phế vị.
Rối loạn chức năng nội mô là yếu tố then chốt trong viêm mạch, được đặc trưng một phần bởi tăng biểu hiện các phân tử bám dính trên bề mặt nội mô. Đại thực bào sản xuất các cytokine tiền viêm như iNOS, TNF-α, MCP-1 và IL-1β, và sự kích hoạt đại thực bào góp phần đáng kể vào viêm do tổn thương nội mô. Đại thực bào cư trú trong mô tim có thể tăng dẫn truyền điện bằng cách hình thành khe nối (gap junction) với tế bào cơ tim. Phân cực đại thực bào có thể ảnh hưởng đến cấu trúc khe nối của tế bào cơ tim, dẫn đến loạn nhịp.
Zhang và cộng sự phát hiện rằng SSYX không chỉ tăng biểu hiện protein và mức NO của eNOS trong mô tim của chuột db/db, mà còn giảm biểu hiện mRNA của ET-1 và cải thiện trực tiếp chức năng nội mô trong nghiên cứu về khả năng loạn nhịp ở chuột db/db. Tương tự, SSYX giảm xâm nhập tế bào viêm trong mô tim chuột, ức chế biểu hiện mRNA của các cytokine viêm TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1 và CCR-2, cũng như phân cực đại thực bào, từ đó giảm khả năng loạn nhịp ở chuột db/db. Do đó, nghiên cứu xác nhận tác dụng bảo vệ nội mô của SSYX ở chuột db/db.
Ngoài ra, các thí nghiệm in vitro và nghiên cứu điện sinh lý dưới điều kiện tưới máu tim toàn phần Langendorff cho thấy rằng, trên cơ sở cải thiện tái cấu trúc điện nhĩ, SSYX giảm mức các chỉ dấu huyết thanh của tổn thương oxy hóa và tăng mức enzym chống oxy hóa SOD và GSH-Px trong huyết thanh của chuột tiểu đường. Đồng thời, SSYX giảm mức các chỉ dấu viêm huyết thanh TNF-α và IL-6, từ đó giảm xơ nhĩ do tiểu đường thông qua tác dụng chống viêm và chống oxy hóa.
Hơn nữa, protein phản ứng C (CRP/hs-CRP), TNF-α, IL-6 và IL-1β là các yếu tố đặc trưng của phản ứng viêm toàn thân, có thể kích hoạt tế bào viêm gây thiếu oxy và co mạch, đồng thời điều hòa chức năng tim một cách độc lập. Chúng là chỉ số lâm sàng quan trọng phản ánh thay đổi viêm trong các bệnh tim mạch như bệnh động mạch vành và loạn nhịp.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng SSYX, độc lập hoặc kết hợp với metoprolol và amiodarone, có thể ức chế hiệu quả biểu hiện các chỉ dấu viêm bao gồm CRP (hs-CRP), TNF-α, IL-6 và IL-1β ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành và loạn nhịp, dẫn đến giảm viêm toàn thân, kiểm soát triệu chứng loạn nhịp tốt hơn và cải thiện kết quả lâm sàng tổng thể.
5.2.5. Cải thiện chuyển hóa năng lượng ty thể
Ty thể là nơi chính để sản xuất ATP thông qua chu trình axit tricarboxylic. Ty thể cần liên tục tổng hợp ATP để đáp ứng nhu cầu năng lượng của tế bào cơ tim, đảm bảo chức năng co bóp tim thích hợp và ổn định hoạt động điện của cơ tim. Khi chức năng ty thể bị suy giảm, sản xuất ATP trong tế bào cơ tim không đủ, làm rối loạn cân bằng ion và cuối cùng dẫn đến loạn nhịp tim.
Quá trình sinh tổng hợp ATP của ty thể được điều hòa bởi một hệ thống phức tạp bao gồm nhiều bước, như sử dụng cơ chất glucose và acid béo, phosphoryl hóa oxy hóa, và hình thành cũng như vận chuyển ATP ty thể. Trong đó, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α (PGC-1α) là yếu tố điều hòa chủ chốt tham gia vào sinh tổng hợp ATP của ty thể và chuyển hóa oxy hóa ở tim. Một số nghiên cứu gợi ý rằng tăng mức PGC-1α có thể tăng nồng độ ATP và cải thiện chức năng ty thể.
AMP-activated protein kinase (AMPK) đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa chuyển hóa lipid và cân bằng năng lượng. Khi mức ATP giảm, AMPK được kích hoạt nhanh chóng để duy trì cân bằng năng lượng.
Các nghiên cứu đã chứng minh rằng SSYX có thể kích hoạt AMPK và đáng kể tăng biểu hiện PGC-1α. Đồng thời, SSYX còn thúc đẩy quá trình oxy hóa acid béo và glucose bằng cách tăng biểu hiện các yếu tố quan trọng trong chuyển hóa của chúng, cụ thể là carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-1) và glucose transporter-4 (GLUT-4). Kết quả là tăng cường phosphoryl hóa oxy hóa và cải thiện chuyển hóa năng lượng.
Nghiên cứu này cung cấp một hướng tiếp cận mới cho điều trị các bệnh chuyển hóa cơ tim trong tương lai, ngụ ý rằng SSYX tăng khả năng phosphoryl hóa oxy hóa của tế bào trong phì đại cơ tim, cải thiện chức năng tim, và làm chậm hoặc thậm chí đảo ngược tiến triển của phì đại cơ tim dẫn tới suy tim. Những kết quả này hỗ trợ phát triển các liệu pháp mới cho phì đại cơ tim và suy tim.
5.2.6. Cải thiện chức năng nội mạc vi mạch và thúc đẩy hình thành mạch máu
Rối loạn chức năng vi mạch đóng vai trò quan trọng trong tái cấu trúc thất trái sau nhồi máu cơ tim cấp (AMI). Tắc cấp tính động mạch vành dẫn đến thiếu máu cục bộ tế bào cơ tim, gây tổn thương vi mạch, chẳng hạn như tổn thương mao mạch và tổn thương tái tưới máu cơ tim. Điều này cuối cùng có thể dẫn đến phù nề và rối loạn chức năng nội mạc vi mạch.
Nội mạc mạch máu là một cơ quan nội tiết và cận tiết quan trọng, tham gia vào điều hòa miễn dịch và xơ vữa động mạch. Nghiên cứu đã chứng minh rằng tổn thương nội mạc mạch máu là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hẹp lại mạch sau can thiệp động mạch vành qua da. Các tế bào nội mạc mạch máu điều hòa lưu lượng máu động mạch vành thông qua việc giải phóng các yếu tố tác động lên mạch máu.
Nitric oxide (NO) là chất giãn mạch chính do nội mạc sản xuất.
Endothelin-1 (ET-1) là peptide nội sinh với tác dụng co mạch mạnh và kéo dài trên động mạch vành.
NO và ET-1 có mối liên hệ chặt chẽ với chức năng nội mạc mạch máu. Khi chức năng nội mạc bị suy giảm, mức NO giảm đáng kể, trong khi mức ET-1 tăng đáng kể.
Trong điều kiện sinh lý, tế bào nội mạc tổng hợp von Willebrand factor (vWF), trung gian cho sự kết dính tiểu cầu vào nội mạc mạch bị tổn thương. Tuy nhiên, trong điều kiện bệnh lý, tiểu cầu được kích hoạt giải phóng vWF, thúc đẩy kết tập tiểu cầu tại vị trí tổn thương mạch máu, từ đó khuyến khích hình thành huyết khối.
Nghiên cứu đã chỉ ra rằng SSYX có thể tăng mật độ vi mạch trong vùng quanh nhồi máu ở tim thỏ, đồng thời giảm mức ET-1 và vWF và tăng mức NO trong huyết tương. Rõ ràng, SSYX có khả năng cải thiện vi tuần hoàn tim sau nhồi máu cơ tim, cơ chế có thể liên quan đến khả năng thúc đẩy hình thành mao mạch ở vùng ngoại vi nhồi máu và cân bằng các yếu tố giãn mạch và co mạch do nội mạc sản xuất.
Ngoài ra, Zhang và cộng sự đã chứng minh rằng SSYX có khả năng giảm tổn thương tế bào nội mạc và phản ứng viêm sau đó thông qua đường dẫn eNOS, từ đó giảm nguy cơ loạn nhịp tim.
Các thí nghiệm in vitro cho thấy SSYX cải thiện đáng kể khả năng sống còn của tế bào nội mạc bị tổn thương bởi mức glucose và lipid cao, đồng thời:
Ngăn giảm thế màng ty thể,
Điều hòa chức năng hợp nhất và phân tách ty thể,
Giảm căng thẳng lưới nội chất,
Giảm phản ứng viêm,
Ức chế biểu hiện các phân tử kết dính.
Kết quả này xác nhận rằng SSYX có tác dụng bảo vệ tế bào nội mạc trước tổn thương do glucose và lipid cao. Điều này gợi ý rằng tổn thương tế bào nội mạc vi mạch và phản ứng viêm đi kèm làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim. Bằng cách ức chế tổn thương nội mạc và phản ứng viêm liên quan, SSYX có thể giảm tính nhạy cảm với loạn nhịp tim.
Quá trình tăng cường cung cấp máu cho cơ tim thiếu máu thông qua việc thúc đẩy tuần hoàn bàng hệ bằng thuốc được gọi là tạo mạch trị liệu (therapeutic angiogenesis). Trong những năm gần đây, liệu pháp này đã trở nên phổ biến trong điều trị lâm sàng các bệnh mạch máu. Tạo mạch trị liệu cho phép cơ tim thiếu máu giải phóng một loạt các yếu tố thúc đẩy hình thành mạch máu, từ đó kích thích sự hình thành các mạch máu vi mô mới, thiết lập tuần hoàn bàng hệ có thể khôi phục lưu lượng máu tới cơ tim thiếu máu và cải thiện triệu chứng cũng như tiên lượng của bệnh nhân.
Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF), một thành viên của họ yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (platelet-derived growth factor), là một chất kích thích tăng sinh mạnh mẽ của tế bào nội mạc, thúc đẩy hình thành mạch máu đáng kể. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng SSYX thúc đẩy sự phát triển mạch máu trên màng đệm chorioallantoic của phôi gà, dẫn đến tăng đáng kể tổng số mạch máu. Hiệu quả của SSYX trong cơ chế này tương đương với VEGF. Các nghiên cứu in vitro cũng chỉ ra rằng SSYX tăng cường sự sinh trưởng của tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn người, dẫn đến tăng số lượng tế bào nội mạc.
Ngoài các cơ chế đã nêu, SSYX còn được nghiên cứu trong các hệ thống khác. Nghiên cứu cho thấy rằng sự kết hợp giữa SSYX và simvastatin có thể giảm đáng kể cholesterol huyết thanh và mức lipoprotein mật độ thấp (LDL), từ đó ngăn ngừa các bệnh liên quan đến xơ vữa động mạch.
Về chức năng miễn dịch, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức kháng thể tự động chống thụ thể β1 (β1-AAB) trong huyết thanh tăng ở bệnh nhân loạn nhịp thất, có thể liên quan đến rối loạn miễn dịch và sự tăng sinh tế bào T. Trong các thành phần của SSYX, tùng, nhụy hoa Sơn Tra (Cornus officinalis), hạt táo ta và ngũ vị tử (Schisandra chinensis) có khả năng cải thiện một phần rối loạn miễn dịch của cơ thể. Ngoài ra, SSYX còn có thể giảm mức β1-AAB huyết thanh ở bệnh nhân loạn nhịp thất và cải thiện phân bố các nhóm tế bào T, đây có thể là một trong những cơ chế chống loạn nhịp của SSYX.
Bên cạnh đó, biểu hiện bất thường của NR1 có thể là cơ chế phân tử quan trọng gây trầm cảm sau nhồi máu cơ tim, và SSYX có thể cải thiện hành vi giống trầm cảm ở chuột sau nhồi máu thông qua điều hòa biểu hiện tiểu đơn vị NR1.
Tóm lại, SSYX đã được nghiên cứu rộng rãi về cơ chế điều trị loạn nhịp dựa trên lý luận của Luobing. SSYX thể hiện ưu thế đặc biệt nhờ khả năng chặn đa kênh ion và điều hòa các kênh phi ion (Hình 2 và Bảng 2). Những cơ chế này cung cấp cơ sở điện sinh lý tim cho tác dụng điều hòa hai chiều lâm sàng, vừa điều trị loạn nhịp nhanh vừa điều trị loạn nhịp chậm, làm nổi bật ưu điểm của “điều hòa tổng hợp” trong can thiệp khai thông tuần hoàn bàng hệ. Những phát hiện này đặt nền tảng cho hiểu biết khoa học về chuyển đổi từ phương pháp “chống loạn nhịp” sang “điều hòa loạn nhịp”, đồng thời cung cấp cơ sở quan trọng cho nghiên cứu tiếp theo về các thuốc điều trị loạn nhịp nhằm nâng cao hiệu quả lâm sàng.
Lý thuyết dược lý mạng
| Reference | Compound | Count |
|---|---|---|
| [15] | Dan-Shen: Tanshinone Ⅱ A Huang-Lian: Berberine Hydrochloride Nan-Wu-Wei-Zi: Schisandrin A Shan-Zhu-Yu: Strychnine | 4 |
| [7] | Ren-Shen: Ginsenoside Re; Ginsenoside Rg1 | 2 |
| [8] | Ren-Shen: Ginsenoside | 1 |
| [22] | Nan-Wu-Wei-Zi: Schisandrin A; Schisantherin A | 2 |
| [16] | Chi-Shao: Paeoniflorin Dan-Shen: Salvianolic acid B Huang-Lian: Berberine Shan-Zhu-Yu: Strychnine | 4 |
| [18] | Dan-Shen: Cryptotanshinone; Dihydrotanshinone I; Tanshinone I; Tanshinone Ⅱ A | 4 |
| [31] | Dan-Shen: Protocatechualdehyde | 1 |
| [32] | Ren-Shen: Ginsenoside Rb1 | 1 |
| [13] | Chi-Shao: Apigenin; Baicalin; Calyx isoflavone; Catechin; Ellagic acid; Kaempferol; Paeoniflorin; Paeoniflorin; Baicalin; Protocatechuic acid; Gallic acid Dan-Shen: Baicalin; Protocatechuic acid; Cryptotanshinone; Danshensu; Dihydrotanshinone Ⅰ; Hydroxyttanshinone Ⅱ A; Rosemary acid; Salvia miltiorrhiza cryptospironolactone; Salvianolic acid A; Salvianolic acid B; Salvianolic acid C; Salvianolic acid D; Salvianolic acid F; Salviol A; Sodium danshensu; Tanshinone Ⅰ; Tanshinone Ⅴ; Rutin; Caffeic acid; Tanshinone Ⅱ A; Protocatechualdehyde; Quercetin Gan-Song: Geranium lignin; Luteolin; Luteolin; Robinin; Caffeic acid; Tanshinone Ⅱ A; Chlorogenic acid; Protocatechuic acid; Gallic acid Huang-Lian: Chlorogenic acid; Berberine; Coptisine; Corydine; Emodin; Ferulic acid; Jatrorrhizine/Tetrandrine; Jatrorrhizine/Tetrandrine; Magnolia alkaloid; Palmatine; Protocatechualdehyde; Betaine Nan-Wu-Wei-Zi: Hyperoside; Schisantherin A; Schisandrin A; Schisandrin B; Rutin Ren-Shen: Ginsenoside Re; Ginsenoside Rg1 Sang-Ji-Sheng: Quercetin Shan-Zhu-Yu: Betaine; Strychnine; Gallic acid Tu-Bie-Chong: 5,4 ′- dihydroxy-7-methoxyflavone | 54 |
| [19] | Chi-Shao: Paeoniflorin* Nan-Wu-Wei-Zi: Schisandrin A* Suan-Zao-Ren: Spinozol* | 3 |
| [33] | Chi-Shao: Paeoniflorin Dan-Shen: Salvianolic acid A; Salvianolic acid B Huang-Lian: Berberine hydrochloride; Palmatine chloride Nan-Wu-Wei-Zi: Schisandrin A Shan-Zhu-Yu: Strychnine Suan-Zao-Ren: Spinozol | 8 |
| [34] | Ren-Shen: Ginsenoside Rb1 | 1 |
| [35] | Shan-Zhu-Yu: Strychnine | 1 |
| [36] | Nan-Wu-Wei-Zi: Schisantherin A | 1 |
| [37] | Ren-Shen: Ginsenoside Rb1 | 1 |
| [38] | Chi-Shao: Apigenin; Baicalin; Calycosin; Catechin; Ellagic acid; Kaempferol; Paeoniflorin; Paeoniflorin; Baicalin; Protocatechuic acid; Gallic acid Dan-Shen: Baicalin; Protocatechuic acid; Cryptotanshinone; Danshensu; Dihydrotanshinone I; Hydroxyttanshinone Ⅱ A; Rosemary acid; Salvianolic acid A; Salvianolic acid C; Salvianolic acid D; Rutin; Caffeic acid; Tanshinone Ⅱ A; Protocatechualdehyde; Quercetin Gan-Song: Protocatechuic acid; Gallic acid; Diosmetin; Luteolin; Robinin; Caffeic acid; Tanshinone Ⅱ A; chlorogenic acid Huang-Lian: Chlorogenic acid; Berberine; Emodin; Magnolia alkaloid; Palmatine; Violadine; Protocatechualdehyde; Betaine Nan-Wu-Wei-Zi: Hyperoside; Schisandrin A; Schisandrin B Sang-Ji-Sheng: Ferulic acid; Quercetin Shan-Zhu-Yu: Betaine; Gallic acid; Strychnine | 39 |
| [10] | Chi-Shao: Calycosin; Paeoniflorin Dan-Shen: Quercetin Gan-Song: Chlorogenic acid Sang-Ji-Sheng: Ferulic acid | 5 |
| [39] | Nan-Wu-Wei-Zi: Schisantherin A Shan-Zhu-Yu: Strychnine | 2 |
| [12] | Chi-Shao: Paeoniflorin Dan-Shen: Salvianolic acid B; Tanshinone Ⅰ; Tanshinone Ⅱ A Nan-Wu-Wei-Zi: Schisandrin A; Schisantherin A Shan-Zhu-Yu: Strychnine; Morroniside | 8 |
| [40] | Chi-Shao: Paeoniflorin#; Huang-Lian: Berberine#; Coptisine#; Epiberberine#; Palmatine#; Nan-Wu-Wei-Zi: Deoxyschizandrin#; Schisantherin#; Shan-Zhu-Yu: Loganin#; Morroniside#; Suan-Zao-Ren: Spinosin# | 10 |
| [41] | Chi-Shao: Benzoylpaeoniflorin; Galloylpaeoniflorin; Paeoniflorin Dan-Shen: Cryptotanshinone; Danshensu; Dihydroisotanshine; Ginsenoside Re; Lithospermic acid; Protocatechualdehyde; Protocatechuic acid; Rosmarinic acid; Salvianolic acid A; Salvianolic acid B; Salvianolic acid C; Salvianolic acid D; Salvianolic acid E; Salvianolic acid H/I; Salvianolic acid H/I; Tanshinone I; Tanshinone IIA; Tanshinone IIB Gan-Song: 7-Deoxyloganic acid; Kanshone F; Linarin; M14; M16; Nardoaristolone B; Nardosinone Huang-Lian: 13-Hydroberberine; 13-Hydroxyberberastine; 13-Hydroxypalmatine; 13-Methylberberine; 13-Methylepiberberine; Berberastine; Berberine; Berberrubine; Columbamine; Coptisine; Dehydrocorydaline; Demethyleneberberine; Demethyleneepiberberine; Epiberberine; Jatrorrhizine; M15; M27; M32; M9; Palmatine; Worenine Mai-Dong: M89; Ophiopogonin B; Ophiopogonin D Nan-Wu-Wei-Zi: (?)-Anwulignan; Deoxyschizandrin; Epigomisin O; Gomisin G; Gomisin J; Pregomisin; Schisandrol A; Schisandrol B; Schisanhenol; Schisantherin A; Schisantherin B/C; Schisantherin B/C; Schisantherin D; Schizandrin B Ren-Shen: 20(R)-ginsenoside Rh1; 20(S)-ginsenoside Rh1; 20R-ginsenoside Rg2; 20R-ginsenoside Rg3; 20S-ginsenoside Rg2; 20S-ginsenoside Rg3; Ginsenoside F1; Ginsenoside F5; Ginsenoside Rb1; Ginsenoside Rb2; Ginsenoside Rc; Ginsenoside Rd; Ginsenoside Rf; Ginsenoside Rg1; Ginsenoside Rh4; Ginsenoside Ro; Notoginsenoside R1 Sang-Ji-Sheng: Avicularin; Ferulic acid; Quercetin Shan-Zhu-Yu: Cornuside I; Loganin; Morroniside; Oleanic acid; Sweroside; Ursolic acid Suan-Zao-Ren: Jujuboside A; Jujuboside B; Spinosin TBD: Chlorogenic acid; Gallic acid; Loganic acid; Neochlorogenic acid | 99 |
| [42] | Chi-Shao: Paeoniflorin△ Dan-Shen: 3-Hydroxytanshinone IIB△; Cryptotanshinone△; Dihydrotanshinone I△; Methyl tanshinonate△; Neocryptotanshinone△; Protocatechuic aldehyde△; Tanshinol B△; Tanshinone I△; Tanshinone V△; Tashinone IIA△ Gan-Song: 7-deoxonarchinol A△; Aristolone△; Kanshone H△; Nardosinonedio△l; Nardostachone△ Huang-Lian: Berberine△; Palmatine△ Nan-Wu-Wei-Zi: Angeloylgomisin O△; Angeloylgomisin P△; Benzoylgomisin O△; Deoxyschisandrin△; Kadsuric acid△; Nigranoic acid△; Schisandrin△; Schisandrol B△; Schisandronic acid△; Schisanhenol△; Schisantherin A△; Schisantherin B△; Schisantherin C△; Schisantherin D△; Tigloylgomisin O△; Tigloylgomisin P△ Ren-Shen: Ginsenoside Rb1△; Ginsenoside Rb2△; Ginsenoside Rc△ Sang-Ji-Sheng: Quercitrin△ Shan-Zhu-Yu: 7-O-ethylmorroniside△; Loganin△; Morroniside; Sweroside△ Suan-Zao-Ren: Ceanothic acid△; Epiceanothic acid△; Magnoflorine△ TBD: 19-Hydroxyschisantherin B▲; 19-Hydroxyschisantherin C▲; 21-Hydroxyschisantherin B▲; 21-Hydroxyschisantherin C▲; 25, 26-Dihydroschisandronic acid–O-gluA▲; 3-Hydroxyschisandronic acid-O-gluA▲; Cryptotanshinone catechol glucuronide▲; Cryptotanshinone catechol glucuronide isomer▲; Dehydrocryptotanshinone▲; Dehydroneocryptotanshinone▲; Dehydrotanshinone V▲; Demethylated dihydroangeloylgomisin O▲; Demethylated dihydroangeloylgomisin P▲; Demethylated dihydroschisantherin A▲; Demethylated dihydroschisantherin B▲; Demethylated dihydroschisantherin C▲; Demethylated dihydrotigloylgomisin O▲; Demethylated dihydrotigloylgomisin P▲; Demethylated hydroxytanshinone V▲; Demethylated schisandrin-O-glucuronide▲; Demethyleneberberine-2-O-glucuronide▲; Demethylpalmatine-O-glucuronide▲; Demethylpalmatine-O-glucuronide isomer▲; Demethylschisandrin-O-glucuronide isomer I▲; Demethylschisandrin-O-glucuronide isomer II▲; Demethylthalifendine-10-O-glucuronide▲; Didehydrotanshinone V▲; Dihydrotanshinone I catechol glucuronide▲; Hydrated and Decarbonylated of Dihydrotanshinone I▲; Hydrated demethylneocryptotanshinone▲; Hydroxyschisanhenol▲; Hydroxyschisanhenol isomer I▲; Hydroxyschisanhenol isomer II▲; Kadsuric acid O-glucuronide▲; Methyltanshinone V▲; Neocryptotanshinone-O-glucuronide▲; Nigranoic acid-O-glucuronide▲; Schisandronic acid-27-O-glucuronide▲; Schisanhenol-O-glucuronide▲; Schisanhenol-O-glucuronide isomer▲; Tanshinone I catechol glucuronide▲; Tanshinone I catechol glucuronide isomer▲; Tanshinone IIA catechol glucuronide▲; Tanshinone IIA catechol glucuronide isomer▲; Tanshinone V–O-glucuronide▲; Thalifendine▲; Thalifendine-10-O-glucuronide▲ |
7. Ứng dụng lâm sàng của viên nang Shensong Yangxin
Chúng tôi đã tiến hành tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu bao gồm PubMed, Cơ sở dữ liệu toàn văn tạp chí Trung Quốc (CNKI), Cơ sở dữ liệu Wanfang, Cơ sở dữ liệu tạp chí khoa học và công nghệ Trung Quốc VIP (ngày tìm kiếm: tháng 5 năm 2023), cũng như các cơ sở dữ liệu tiếng Trung và tiếng Anh khác. Trong các tìm kiếm bằng tiếng Trung, chúng tôi sử dụng các từ khóa như “Shensong Yangxin capsule”, “rối loạn nhịp tim”, “cơ chế”, “hiệu quả lâm sàng”, v.v. Trong tiếng Anh, chúng tôi sử dụng các từ khóa như “Shensong Yangxin capsule”, “SSYX”, “curative effect”, “mechanism”. Chúng tôi kết hợp các từ chủ đề với từ tự do trong các tìm kiếm này.
Tổng cộng, chúng tôi đã xác định được 1.646 bài báo nghiên cứu lâm sàng, trong đó 1.591 bài liên quan đến điều trị rối loạn nhịp tim, bao gồm các rối loạn nhịp nhanh như ngoại tâm thu thất, rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất, nhịp chậm xoang, hội chứng nút xoang, block nhĩ thất, và các loại khác. Một số nghiên cứu thu thập cũng xem xét rối loạn nhịp tim đi kèm với các tình trạng như bệnh mạch vành, suy tim, viêm cơ tim và bệnh van tim.
7.1. Hiệu quả “tốc – trầm” của viên nang Shensong Yangxin trong điều trị rối loạn nhịp tim
7.1.1. Hiệu quả lâm sàng của viên nang Shensong Yangxin trên rối loạn nhịp nhanh
Rối loạn nhịp nhanh (tachyarrhythmia) là một yếu tố độc lập ảnh hưởng đến sự phát triển và tiên lượng của bệnh tim mạch (CVD), đồng thời cũng là một trong những biến chứng phổ biến của CVD, bao gồm ngoại tâm thu, nhịp nhanh thất, rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất kịch phát, cuồng nhĩ, v.v. Nguyên nhân của rối loạn nhịp nhanh có liên quan mật thiết đến bất thường điện sinh lý cơ tim. Hiện nay, điều trị chính cho rối loạn nhịp nhanh là dùng thuốc; tuy nhiên, hầu hết các thuốc chống rối loạn nhịp tim đều gây tác dụng phụ như nhịp chậm xoang sau khi dùng lâu dài, điều này giới hạn phần nào ứng dụng lâm sàng của chúng. Do đó, việc phát triển một loại thuốc chống rối loạn nhịp nhanh an toàn và hiệu quả là rất quan trọng để giảm triệu chứng lâm sàng và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Viên nang Shensong Yangxin (SSYX) thường được sử dụng để điều trị ngoại tâm thu thất và có thể cải thiện các triệu chứng hồi hộp do ngoại tâm thu gây ra. Khi kết hợp SSYX với các thuốc khác, liệu pháp này thể hiện hiệu quả điều trị rõ rệt đối với rối loạn nhịp nhanh liên quan đến nhiều tình trạng, bao gồm tăng huyết áp, bệnh mạch vành và suy tim. Hơn nữa, SSYX được đánh giá là an toàn khi sử dụng lâm sàng. Hiện nay, các hướng dẫn liên quan khuyến nghị sử dụng SSYX trong điều trị ngoại tâm thu thất.
Trong một nghiên cứu của Cao và cộng sự, một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng giả dược được tiến hành tại 22 bệnh viện ở Trung Quốc. Nghiên cứu bao gồm 859 bệnh nhân có ngoại tâm thu thất thường xuyên nhưng chức năng tim bình thường, được phân ngẫu nhiên vào nhóm tim không hữu cơ hoặc nhóm tim hữu cơ (rối loạn nhịp thất kèm tăng huyết áp, bệnh mạch vành và các bệnh liên quan khác). Sau 8 tuần can thiệp với SSYX, giả dược và mexiletine, điện tâm đồ Holter 24 giờ được sử dụng để theo dõi và tính toán số lượng ngoại tâm thu thất làm chỉ số đánh giá chính. Các tiêu chí đánh giá thứ cấp bao gồm cải thiện triệu chứng lâm sàng liên quan đến ngoại tâm thu thất và đánh giá an toàn của SSYX.
Kết quả cho thấy, ở nhóm tim không hữu cơ, tỷ lệ hiệu quả tổng thể của SSYX và giả dược trong điều trị ngoại tâm thu thất lần lượt là 74,2 % và 28,9 %. So với nhóm giả dược, SSYX làm giảm rõ rệt các triệu chứng liên quan đến ngoại tâm thu thất như hồi hộp, khó thở, mất ngủ, mệt mỏi và đổ mồ hôi ban đêm. Đối với nhóm tim hữu cơ, tỷ lệ đáp ứng tổng thể trong điều trị nhịp nhanh thất là 65,8 % với SSYX và 50,7 % với mexiletine. Ngoài ra, SSYX cũng hiệu quả trong giảm tần suất và triệu chứng nhịp nhanh trên thất ở bệnh nhân, bất kể có bệnh tim hữu cơ hay không. Rõ ràng, SSYX có tác dụng đáng kể trên rối loạn nhịp nhanh và các triệu chứng liên quan như ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất và nhịp nhanh trên thất.
7.1.2. Hiệu quả lâm sàng của viên nang Shensong Yangxin trên nhịp chậm
Rối loạn nhịp tim mạn tính là một bệnh tim mạch đặc trưng bởi nhịp tim chậm do rối loạn dẫn truyền cơ tim hoặc suy giảm thần kinh tự chủ bởi nhiều nguyên nhân khác nhau. Trong lâm sàng, tốc độ thất dưới 60 nhịp/phút được coi là tiêu chuẩn, bao gồm nhịp chậm xoang, block tim, hội chứng nút xoang, và các bệnh lý khác. Bệnh thường đi kèm với các bệnh tim hữu cơ như bệnh mạch vành và suy tim mạn tính, đồng thời chịu ảnh hưởng của các bệnh lý kèm theo này. Hiện nay, các phương pháp chính trong y học hiện đại là sử dụng thuốc kháng cholinergic, đặt máy tạo nhịp và phá hủy thần kinh tim, và đã đạt được một số thành công lâm sàng. Tuy nhiên, điều trị hiện nay còn thiếu tính đặc hiệu, và dùng thuốc Tây đường uống cho rối loạn nhịp tim thường kèm nhiều tác dụng phụ. Ngoài ra, chỉ định phẫu thuật cho nhịp chậm tương đối nghiêm ngặt, biến chứng sau mổ thường nặng hơn, không thuận lợi cho nhóm bệnh nhân có nhiều bệnh nền. Do đó, tỷ lệ chấp nhận phẫu thuật nhịp chậm của bệnh nhân thấp.
Để đánh giá hiệu quả và an toàn của SSYX trong điều trị rối loạn nhịp tim mạn tính, Pu và cộng sự tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng giả dược tại 11 bệnh viện ở Trung Quốc. Họ phân ngẫu nhiên 219 bệnh nhân nhịp chậm vào nhóm điều trị SSYX (SSYX, 4 viên/lần, 3 lần/ngày) và nhóm giả dược (giả dược, 3 lần/ngày) trong 4 tuần, với các chỉ số chính là nhịp tim trung bình, nhịp nhanh nhất và nhịp chậm nhất. Các chỉ số điều trị thứ cấp gồm hồi hộp, khó thở, mệt mỏi, tức ngực, mất ngủ và đổ mồ hôi ban đêm.
Sau 4 tuần điều trị, các triệu chứng lâm sàng như hồi hộp, khó thở, mệt mỏi, tức ngực, mất ngủ và đổ mồ hôi ban đêm được cải thiện rõ rệt ở nhóm SSYX. Nhóm SSYX cho thấy hiệu quả tổng thể cao hơn đáng kể (tỷ lệ hiệu quả tổng thể 63,5 %) và điểm triệu chứng tốt hơn so với nhóm giả dược (tỷ lệ hiệu quả tổng thể 22,1 %). Ngoài ra, không quan sát thấy phản ứng phụ rõ ràng. Về cải thiện nhịp tim, qua theo dõi và đánh giá điện tâm đồ Holter 24 giờ, nhóm SSYX cho thấy nhịp thất trung bình tăng 7,09 nhịp/phút, đồng thời cải thiện nhịp nhanh nhất và nhịp chậm nhất cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng.
Ngoài ra, bệnh nhân nhịp chậm xoang nặng có thể gặp rối loạn cân bằng giao cảm – phó giao cảm. Jin và cộng sự đã nghiên cứu tác động của SSYX trên bệnh nhân nhịp chậm xoang và chức năng thần kinh tự chủ tim. Kết quả cho thấy SSYX làm tăng nhịp tim ở bệnh nhân nhịp chậm xoang, đồng thời làm giảm tham số HF của HRV và độ lệch chuẩn của tất cả khoảng NN (SDNN), trong khi tăng tham số LF của HRV và tỷ số LF/HF.
Do đó, có thể suy đoán rằng SSYX cải thiện nhịp tim và triệu chứng ở bệnh nhân nhịp chậm xoang bằng cách ức chế hoạt động phó giao cảm và tăng hoạt động giao cảm, từ đó phục hồi cân bằng trong hệ thần kinh tự chủ.
7.1.3. Hiệu quả lâm sàng của viên nang Shensong Yangxin trong “điều trị nhịp nhanh và nhịp chậm kết hợp điều hòa tổng thể”
Hội chứng nhịp chậm, còn được gọi là hội chứng nhịp chậm – nhịp nhanh, là một dạng hội chứng nút xoang bệnh lý đặc hiệu, biểu hiện bằng nhịp chậm xoang, ngừng xoang hoặc block xoang kết hợp với nhịp nhanh trên thất, cuồng nhĩ hoặc rung nhĩ. Đây là một hội chứng thường gặp và khó điều trị bằng y học Tây y thông thường. Điều trị nhịp tim chậm xoang kết hợp với nhịp nhanh vẫn là một vấn đề khó khăn. Phương pháp thường dùng là thuốc ức chế nhịp nhanh kết hợp với bảo vệ bằng máy tạo nhịp. Tuy nhiên, đối với một số bệnh nhân không thể thực hiện máy tạo nhịp hoặc phá rung tần số vô tuyến, có thể tồn tại một số chống chỉ định với thuốc chống loạn nhịp thông thường, và việc sử dụng thuốc cổ truyền đã được cấp phép là một hướng điều trị đáng cân nhắc.
Các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã chỉ ra rằng SSYX không chỉ có hiệu quả trong điều trị nhịp nhanh mà còn làm giảm tỷ lệ xuất hiện các nhịp nhanh khác nhau, như ngoại tâm thu thất, ngoại tâm thu nhĩ, nhịp nhanh nhĩ, cuồng nhĩ và nhịp nút nhĩ – thất ở bệnh nhân rối loạn nhịp mạn tính. Hiệu quả này đi kèm với việc tăng nhịp tim trung bình 24 giờ, được ghi nhận qua điện tâm đồ Holter.
Zhang và cộng sự đã xác nhận hiệu quả lâm sàng của SSYX trong điều trị nhịp chậm xoang kèm ngoại tâm thu thất thông qua một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược. Tổng cộng 333 bệnh nhân có ngoại tâm thu thất triệu chứng thường xuyên và nhịp chậm xoang được phân ngẫu nhiên vào nhóm SSYX hoặc nhóm giả dược. Sau 8 tuần điều trị, nhóm SSYX cho thấy cải thiện rõ rệt về nhịp tim tối đa, nhịp tim trung bình và tổng số nhịp đập theo ghi nhận Holter. Nhịp tim trung bình tăng đáng kể 10,9 % ở nhóm SSYX, trong khi nhóm giả dược tăng 4,7 %. Về điều hòa ngoại tâm thu thất, SSYX giảm tải ngoại tâm thu thất 68,2 %, có ý nghĩa thống kê so với 32,2 % ở nhóm giả dược.
Ngoài ra, Yang và cộng sự đã tổng hợp các bài báo liên quan đến các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về SSYX trong điều trị rối loạn nhịp mạn tính kèm ngoại tâm thu để thực hiện phân tích gộp. Các chỉ số chính phản ánh hiệu quả lâm sàng của SSYX cho điều trị nhịp chậm bao gồm nhịp tim trung bình, tỷ lệ đáp ứng nhịp chậm và tỷ lệ đáp ứng lâm sàng. Tổng cộng có 9 nghiên cứu với 706 bệnh nhân được đưa vào phân tích gộp: SSYX làm tăng đáng kể nhịp tim trung bình ở bệnh nhân nhịp chậm kèm ngoại tâm thu thất, cải thiện rõ rệt tỷ lệ hiệu quả của ngoại tâm thu thất, nhịp chậm và tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, đồng thời không quan sát thấy phản ứng phụ đáng kể.
7.2. Nghiên cứu lâm sàng về viên nang Shensong Yangxin trong điều trị ngoại tâm thu thất kèm rối loạn chức năng tim
Ngoại tâm thu thất là rối loạn nhịp thường gặp nhất trong lâm sàng. Khi suy tim đi kèm ngoại tâm thu thất, tình trạng huyết động bị xáo trộn, bệnh nhân trở nên nặng hơn, và tỷ lệ tử vong tăng cao. Ngoại tâm thu thất và suy tim có thể tương tác tạo thành một vòng luẩn quẩn. Hiện nay, hầu hết các thuốc chống loạn nhịp dùng điều trị ngoại tâm thu thất có ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng tim và làm tăng tỷ lệ tử vong. Các liệu pháp không dùng thuốc, như phá rung bằng catheter tần số vô tuyến cấy ghép và điều hòa đồng bộ tim, đã được áp dụng rộng rãi trong điều trị ngoại tâm thu thất kèm rối loạn chức năng tim. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân vẫn không nhận được can thiệp hiệu quả. Do đó, việc tìm kiếm các thuốc thay thế cho điều trị ngoại tâm thu thất kèm suy tim mạn tính là rất quan trọng và cấp bách.
Wang và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, đa trung tâm, bao gồm 465 bệnh nhân suy tim mạn tính kèm ngoại tâm thu thất thường xuyên, được phân ngẫu nhiên vào nhóm SSYX (n = 232) và nhóm giả dược (n = 233) trong 12 tuần. Số lượng ngoại tâm thu thất được theo dõi bằng điện tâm đồ Holter 24 giờ được chọn làm chỉ số điều trị chính. Các chỉ số điều trị phụ bao gồm: phân suất tống máu thất trái (LVEF), đường kính cuối tâm trương thất trái, mức peptide natriuretic N-terminal não (NT-proBNP), phân độ NYHA, khoảng cách đi bộ 6 phút (6 MWD), điểm số Minnesota Heart Failure Life Questionnaire (MLHFQ), và các biến cố tim phức tạp (CCEs). Kết quả cho thấy tổng số ngoại tâm thu thất ở nhóm SSYX giảm đáng kể so với nhóm giả dược, với xu hướng giảm ở các loại ngoại tâm thu thất đơn hình, đa hình, đa ổ, cặp, đôi và ba. Trong các chỉ số phụ, điều trị bằng SSYX cải thiện phân độ NYHA và tăng LVEF. SSYX cũng giúp giảm mức NT-proBNP huyết tương, cải thiện khoảng cách đi bộ 6 phút và điểm số chất lượng cuộc sống. Tất cả dữ liệu đều cho thấy SSYX vượt trội hơn giả dược, không có tác dụng phụ đáng kể. Do đó, SSYX vừa ức chế ngoại tâm thu thất vừa cải thiện chức năng tim.
7.3. Hiệu quả lâm sàng của viên nang Shensong Yangxin trong điều trị các bệnh tim mạch khác
Liu và cộng sự đã sử dụng phương pháp đánh giá hệ thống Cochrane để tiến hành tổng quan có hệ thống các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát về SSYX trong điều trị thần kinh tim. Nghiên cứu này cho thấy SSYX có thể cải thiện các triệu chứng lâm sàng như tức ngực, khó thở, mất ngủ và cáu gắt ở bệnh nhân thần kinh tim, đồng thời giảm số lượng ngoại tâm thu thất được theo dõi bằng Holter. Hiệu quả tổng thể của SSYX được đánh giá vượt trội so với y học Tây y thông thường.
Liu và cộng sự cũng so sánh hiệu quả điều trị của nhóm SSYX với các nhóm đối chứng Tây y, như ribavirin, Coenzyme Q10, vitamin C, trong điều trị viêm cơ tim bằng phương pháp ngẫu nhiên mở rộng. Kết quả cho thấy cải thiện các triệu chứng tức ngực, khó thở, mệt mỏi, và đổ mồ hôi tự phát ở nhóm SSYX rõ rệt hơn nhóm đối chứng. Ngoài ra, SSYX cải thiện đáng kể mức AST, LDH, CPK và CPK-MB, cho thấy tác dụng quan trọng trong viêm cơ tim do virus.
Li và cộng sự phát hiện rằng SSYX kết hợp với edaravone cải thiện hiệu quả điều trị các bệnh mạch máu não kèm hội chứng tim – não, cải thiện các mức norepinephrine, epinephrine, dopamine, malondialdehyde huyết thanh, và superoxide dismutase, đồng thời không làm tăng tỷ lệ tác dụng phụ.
Ngoài ra, SSYX còn được báo cáo cải thiện hiệu quả trong trầm cảm thời kỳ mãn kinh, hội chứng tiền mãn kinh, mất ngủ, và chóng mặt hạ huyết áp.
7.4. Đánh giá an toàn của viên nang Shensong Yangxin trong ứng dụng lâm sàng
Trong một nghiên cứu cơ bản, thử nghiệm độc tính cấp tính cho thấy liều dung nạp tối đa của SSYX đường uống ở chuột là 129,6 g dược liệu thô trên kg trọng lượng cơ thể, tương đương 524 lần so với liều dùng ở bệnh nhân lâm sàng. Hơn nữa, một nghiên cứu độc tính thí nghiệm kéo dài 3 tháng cho thấy SSYX không gây ảnh hưởng đáng kể đến 10 chỉ số sinh hóa, bao gồm trọng lượng cơ thể, lượng ăn uống, điện tâm đồ, hình ảnh máu, chức năng gan – thận, và không gây bất kỳ thay đổi bệnh lý mô học nào ở các cơ quan.
Huang và cộng sự đã tiến hành các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, kiểm soát lớn, dựa trên bằng chứng về bệnh mạch vành, loạn nhịp và suy chức năng tim mạn tính. Các nghiên cứu chứng minh rằng, so với các thuốc chống loạn nhịp có bản quyền khác của Trung y, SSYX ít gây tác dụng phụ lâm sàng hơn trong điều trị các bệnh tim mạch, như chóng mặt thoáng qua, phát ban, và đầy bụng.
So với thuốc chống loạn nhịp Tây y, một phân tích gộp về độ an toàn của SSYX trong điều trị loạn nhịp cho thấy tỷ lệ loạn nhịp do SSYX thấp hơn đáng kể so với amiodarone và arrhythapine, cho thấy SSYX có lợi thế trong điều trị đa mục tiêu và an toàn vượt trội so với các thuốc chống loạn nhịp hiện hành.
8. Kết luận
Hiệu quả lâm sàng của các thuốc chống loạn nhịp đơn kênh ion truyền thống thường không lý tưởng, trong khi các thuốc đa kênh ion có thể giảm sự phân tán điện của cơ tim ở mức độ nhất định; tuy nhiên, các tác dụng phụ đáng kể thường xuất hiện khi sử dụng lâu dài. SSYX có thể đóng vai trò quan trọng trong điều trị loạn nhịp, cả ở mức triệu chứng lẫn nguyên nhân gốc rễ, thông qua áp dụng nguyên tắc Y học cổ truyền “nhiều mắt xích – nhiều mục tiêu” nhằm ức chế sự xuất hiện của loạn nhịp và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Hiệu quả lâm sàng khi điều trị loạn nhịp bằng SSYX là tích cực, với ít tác dụng phụ. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh SSYX có thể điều trị nhịp tim nhanh, ngoại tâm thu thất, rung nhĩ cơn kịch phát, đồng thời cải thiện nhịp thất trong loạn nhịp mạn tính và đạt hiệu quả lâm sàng đo lường được.
Hơn nữa, SSYX có những ưu thế đặc thù so với thuốc Tây y trong các nghiên cứu lâm sàng về điều trị suy chức năng tim kết hợp với ngoại tâm thu thất. Các nghiên cứu cơ chế cho thấy SSYX có thể ức chế nhiều kênh ion như kênh Na⁺, Ca²⁺ và K⁺, và có tác dụng chống loạn nhịp phổ rộng. Ngoài ra, SSYX còn cải thiện chức năng nút xoang và dẫn truyền tim bằng cách nâng cao dẫn truyền nút xoang và rút ngắn thời gian tái cực (APD). Đồng thời, nó thể hiện nhiều tác dụng khác như ức chế xơ hóa cơ tim, điều hòa chức năng thần kinh tự chủ tim, giảm phản ứng viêm cơ tim, cải thiện chuyển hóa năng lượng ty thể, nâng cao chức năng nội mô vi mạch, thúc đẩy quá trình tạo mạch và điều chỉnh các cơ chế không liên quan kênh ion. Tất cả những tác động này đóng góp vào chiến lược điều trị mới “điều trị nhanh – chậm kết hợp điều hòa toàn diện” trong quản lý loạn nhịp, hiện thực hóa sự chuyển đổi trong tư duy điều trị từ “chống pháp” sang “điều hòa pháp”. Tuy nhiên, loạn nhịp là một quá trình bệnh lý liên quan đến tương tác đa yếu tố, và cơ chế của nó chưa được làm rõ hoàn toàn.
SSYX, là một công thức Y học cổ truyền, được sử dụng trong điều trị loạn nhịp. Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu để làm rõ cơ sở vật chất và cơ chế tác động của hoạt tính đa tác dụng này. Dược lý mạng lưới (network pharmacology) cung cấp khả năng khám phá cơ chế tác động của SSYX trong điều trị loạn nhịp và các bệnh tim khác thông qua cách tiếp cận “đa thành phần, đa mục tiêu, đa đường dẫn” ở cấp hệ thống. Trong nghiên cứu này, các mục tiêu quan trọng của tác dụng điều trị, bao gồm RYR1, RYR2, CALM1, CACNA1C, ADRA1B, ADRB2, MAPK, INS, và END1, được cho là xứng đáng được nghiên cứu sâu trong các nghiên cứu tiếp theo.
Do đó, cần mở rộng lĩnh vực nghiên cứu để tiến hành các nghiên cứu lý thuyết sâu nhằm làm rõ cơ sở tác dụng dược lý, bao gồm các hiệu ứng đa thành phần, đa mục tiêu, đa đường dẫn, cũng như cơ chế tương tác nền tảng của SSYX in vivo. Đồng thời, dựa trên các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, đa trung tâm, quy mô lớn đã được tiến hành theo y học dựa trên bằng chứng, hiệu quả tổng thể của SSYX trên các bệnh tim mạch, đặc biệt là loạn nhịp, cần được khám phá thêm.